Simulationstools treiben die neue Generation von Therapien voran, die auf Gen-Silencing basieren

Proteine ​​sind große, komplexe Moleküle, die viele entscheidende Rollen im Körper spielen und nach den in der DNA kodierten Anweisungen hergestellt werden. Durch das Lesen ihrer DNA-Buchstaben produzieren Zellen ein RNA-Zwischenmolekül, aus dem das entsprechende Protein entsteht. Die meisten Krankheiten treten mit veränderten Proteinwerten auf, die entweder eine Ursache oder eine Folge der Erkrankung selbst sind. RNA spielt eine zentrale Rolle bei Krankheiten mit veränderten Proteinspiegeln, indem sie als vermittelnder Bote zwischen DNA und Protein fungiert.

In den letzten Jahren wurden verstärkt Forschungsanstrengungen unternommen, um RNA-Moleküle gezielt einzusetzen, um die Proteinproduktion zu blockieren und so verschiedene Erkrankungen wiederherzustellen. Einige Medikamente sind zu diesem Zweck bereits auf dem Markt. Forscher unter der Leitung von Dr. Modesto Orozco im Labor für Molekulare Modellierung und Bioinformatik am IRB Barcelona und dem Biotech-Unternehmen Nostrum Biodiscovery haben umfangreiche rechnerische und experimentelle Analysen durchgeführt, um Vorhersagemodelle zu erstellen, mit denen sich die Struktur, Stabilität, Flexibilität und Biologie des RNA-Targetings bestimmen lassen Medikamente zur Modulation der Expression bestimmter pathogener Proteine. Diese RNA-bindenden Moleküle selbst sind ebenfalls DNA-basierte Stränge und werden Oligonukleotide genannt, die unter Ausnutzung des Watson-Crick-Basenpaarungsmodells die Ziel-RNA rekrutieren und so deren Funktion beeinträchtigen.

Veröffentlicht in NukleinsäureforschungDie Studie umfasste umfangreiche rechnerische und experimentelle Analysen, letztere wurden im Labor für experimentelle Bioinformatik unter der Leitung von Dr. Isabelle Brun Heath am IRB Barcelona durchgeführt. Das Team validierte seine Vorhersagen in vitro und erzielte hervorragende Ergebnisse. Es wurde in Zusammenarbeit mit den führenden internationalen Biotech-Unternehmen Biogen und Ionis Pharmaceuticals sowie mit der Abteilung für Anorganische und Organische Chemie der Universität Barcelona und dem Instituto de Química Física Rocasolano in Spanien durchgeführt.

„Das Projekt zielt darauf ab, Richtlinien für die Entwicklung optimaler Oligonukleotide festzulegen, die auf diesen Zwischenschritt in möglicherweise jedem Proteinproduktionsprozess abzielen. Wir kennen jetzt einige der spezifischen Modifikationen, die diese Moleküle durchlaufen müssen, um die Thermostabilität, Spezifität und Empfindlichkeit gegenüber Abbau zu verbessern.“ zelluläre Mechanismen“, erklärt Dr. Orozco, ebenfalls Professor an der Abteilung für Biochemie und Biomedizin der Universitat de Barcelona.

„Die von uns entwickelten Simulationswerkzeuge sind ein Beispiel für Präzisionstechnik, da wir systematisch jede mögliche Modifikation an jeder Position der Kandidatenmoleküle untersucht haben, um ihre Funktion zu verstärken. Diese Arbeit war nur dank der bei Nostrum Biodiscovery verfügbaren Technologie möglich.“ und die wichtige Zusammenarbeit erstklassiger Partner wie Biogen und Ionis Pharmaceuticals“, sagt Dr. Vito Genna, ehemaliger Postdoktorand am IRB Barcelona und jetzt Direktor der Abteilung Nukleinsäuren bei Nostrum Biodiscovery.

Bisher war die Erforschung dieser Oligonukleotide vollständig experimentell, da es sich um einen umständlichen Prozess handelt. Das Biotech-Unternehmen wird diese Prädiktoren nun weiterentwickeln, um eine Suite für maschinelles Lernen zu entwickeln, die Forscher bei der Arbeit an dieser Art von Therapie anleitet und es ihnen ermöglicht, Zeit und Geld zu sparen.

Drei Grundlagen für die Entwicklung wirksamer Inhibitoren

Auf der Suche nach wirksamen therapeutischen Oligonukleotiden haben die Forscher drei entscheidende Merkmale jedes Kandidaten identifiziert. Erstens sollte das Molekül stabile Hybride bilden, wenn es mit dem entsprechenden RNA-Molekül gepaart wird – ein Prozess, der sowohl Thermostabilität als auch Stabilität im Laufe der Zeit erfordert. Zweitens sollte es resistent gegen Serumnukleasen sein – eine Eigenschaft, die seine Verfügbarkeit im Körper erhöht.

Schließlich sollte das Oligonukleotid Hybride produzieren, die empfindlich auf den Abbau von RNase H reagieren, dem zellulären Mechanismus, der für die Entfernung von RNA-Molekülen und die Verhinderung der Proteinbildung verantwortlich ist. Diese drei Schlüsselmerkmale bilden einen wertvollen Rahmen für die Entwicklung von Oligonukleotiden, die Krankheiten durch Regulierung der Proteinproduktion wirksam bekämpfen und behandeln können.

Ein therapeutischer Ansatz, der möglicherweise ein breites Spektrum von Erkrankungen behandeln könnte

Es entsteht ein therapeutischer Ansatz mit dem Potenzial, ein breites Spektrum von Erkrankungen zu behandeln, der mit dem Proteinexpressionsweg interagiert und transversale Anwendbarkeit bietet. Diese Therapie könnte zur Bekämpfung aller Krankheiten eingesetzt werden, die mit der Überexpression eines bestimmten Proteins oder der Expression abweichender Formen von Proteinen zusammenhängen, einschließlich Infektionskrankheiten, bei denen in menschlichen Zellen pathogene Proteine ​​exprimiert werden.

Dieser breite Anwendungsbereich hat in den letzten Jahren großes Interesse an dieser Art von Therapie geweckt, was teilweise auf die relativ einfache Handhabung dieser Moleküle, ihre geringe Größe und ihre Kosteneffizienz zurückzuführen ist.

Um diesen Therapieansatz weiter voranzutreiben, werden die Forscher nun ihre Ergebnisse in Zellkulturen validieren und darauf abzielen, einen optimalen Standard zu entwickeln, der als Grundlage für die gezielte Bekämpfung einer Vielzahl von DNA-RNA-Hybriden, die Blockierung einer Reihe von Proteinen und die damit verbundene Behandlung dienen kann Krankheiten.