Es sind die stillen Bakterien, auf die Sie achten müssen, die Bakterien, die Antibiotikabehandlungen überleben können, indem sie ruhende, arzneimitteltolerante „Persisters“ bilden. Diese hartnäckigen Bakterien können nach der Behandlung aufwachen und Infektionen verlängern.
Persister wurden erstmals vor etwa 80 Jahren in einigen der ersten Studien zum Antibiotikum Penicillin beschrieben. Später wurde entdeckt, dass diese Bakterien keine genetische Resistenz gegen Antibiotika haben – sie gehen im Grunde in einen Ruhezustand, überwintern und verstecken sich im Wesentlichen vor der Behandlung, die entwickelt wurde, um sie abzutöten.
Wie sie wieder aufwachen, ist ein Rätsel geblieben. Aber Forscher des Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering an der Georgia Tech und der Emory University arbeiten daran, es zu lösen. Dabei haben sie ein besseres Verständnis dafür entwickelt, wie Bakterien der therapeutischen Kraft von Antibiotika widerstehen können, was später zu effektiveren Behandlungen führen könnte.
„Diese Persister haben nicht die Gene, die ein Antibiotikum inaktivieren können, aber sie überleben die Behandlung“, sagte Kyle Allison, dessen Labor kürzlich seine Arbeit in der Zeitschrift veröffentlichte Molekulare Systembiologie. Tatsächlich schaffte es ihre Studie auf das Titelblatt der in diesem Monat veröffentlichten Printausgabe.
„Es wird angenommen, dass Persister bei vielen verschiedenen Arten von chronischen Infektionen eine Rolle spielen“, sagte Allison. „Wir haben sie wie ein technisches Problem angegangen. Anstatt zu versuchen, ein brandneues Antibiotikum zu erfinden oder zu entdecken, müssen wir vielleicht nur verstehen, warum diese Bakterien überleben.“
Die meisten Studien über Persister konzentrieren sich darauf, herauszufinden, wie sie sich bilden. Aber Allison argumentierte, dass die therapeutisch interessante Frage lautet: Wie wachen sie auf oder werden aus ihrem Ruhezustand wiederbelebt?
„Es ist eine Herausforderung, dies zu untersuchen, da es sich um seltene Zellen handelt und Bakterienzellen sehr klein sind, sodass sie schwer zu verfolgen und ihr Verhalten schwer zu überwachen sind“, sagte Allison. „Also haben wir Methoden entwickelt, die Tausende von Zellen bei hoher Vergrößerung über lange Zeiträume betrachten können. Dadurch konnten wir die Wiederbelebung – den Aufwachmoment für diese persistierenden Zellen – auf statistisch rigorose Weise untersuchen.“
Allison – dessen Partner in der Studie Hauptautor Xin Fang war, ein Postdoc in seinem Labor – sagte, sie erwarteten, dass die Bakterienzellen zufällig aufwachen würden, was mit früheren Studien zu diesem Phänomen übereinstimmen würde. Die Aktivität einzelner Persister-Bakterienzellen war jedoch nie nachgewiesen worden. Allison und Fang stellten bei ihrer genauen Untersuchung mit Einzelzell-Zeitraffermikroskopie fest, dass Persistierende nach einer Antibiotikabehandlung schneller aufwachen.
„Das führte zu einigen interessanten Fragen“, sagte Allison. „Hat das Antibiotikum eine Wirkung auf die schlafenden Persisten? Es wurde angenommen, dass sie Winterschlaf halten, das Antibiotikum nicht wahrnehmen. Aber wir haben gesehen, dass das Antibiotikum tatsächlich eine Wirkung hat – je mehr Antibiotikum sie während der Behandlung bekommen, desto langsamer tun sie es wach wieder auf. Wir konnten sogar zeigen, dass die Persistenz einige Schäden durch die Antibiotika-Behandlung aufweist, und viele Persisten scheinen diese Schäden tatsächlich zu verwerfen.“
Im Grunde sah es so aus, als würden sich einige Beharrer tatsächlich selbst opfern, um der Gruppe zu erlauben, aufzuwachen und Kolonien zu entwickeln. Die Beharrer schienen ihr eigenes Überleben zu ermöglichen, indem sie sich aufteilten – sie ließen einige sterben, damit der Rest überleben konnte.
Und die Forscher sahen dieses Verhalten, als sie mehrere verschiedene Krankheitserreger (Escherichia coli, Salmonella enterica, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae) untersuchten, die völlig unterschiedliche Arten von Infektionen verursachen und unterschiedliche Mechanismen haben, um Antibiotika zu vertragen.
„Die Tatsache, dass sie alle diese Zellteilung haben, wenn sie nach einer Antibiotikabehandlung aufwachen, war ziemlich überraschend“, sagte Allison. „Es deutet auf die Möglichkeit hin, dass dieser nicht-genetische Mechanismus es Bakterien ermöglicht, in Patienten zu überleben.“
Allison interessiert sich seit seiner Graduiertenschule für das Thema Antibiotikaresistenz. Obwohl er nicht behaupten kann, dass dieses Wiederbelebungsphänomen bei Patienten weit verbreitet ist, ist die Tatsache, dass die Forscher es in Laborproben und zufällig ausgewählten Patientenproben beobachteten, „wahrscheinlich ziemlich signifikant“, sagte er. „Es deutet stark darauf hin, dass dies ein wichtiger Mechanismus sein könnte, der einem Behandlungsversagen bei Bakterien zugrunde liegt, denen genetische Resistenz fehlt.“
Mehr Informationen:
Xin Fang et al., Reanimationsdynamik zeigt anhaltende Partitionierung nach Antibiotikabehandlung, Molekulare Systembiologie (2023). DOI: 10.15252/msb.202211320