RIKEN-Forscher haben ein neues Licht auf die Rolle geworfen, die zwei Proteinkomplexe in dem rätselhaften Prozess des Ausschaltens eines X-Chromosoms bei weiblichen Säugetieren spielen. Dieser Befund könnte Forschern helfen, herauszufinden, wie bestimmte Krebsarten bei Frauen auftreten.
Männer haben ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom, während Frauen ein Paar X-Chromosomen haben. Diese Redundanz von zwei X-Chromosomen verleiht weiblichen Säugetieren im Vergleich zu männlichen Säugetieren im Allgemeinen eine zusätzliche Robustheit gegenüber genetischen Störungen und Krebs.
Während der Entwicklung verwenden Frauen einen Mechanismus zum Ausschalten eines der X-Chromosomen, der als X-Chromosom-Inaktivierung bekannt ist. Wenn dieser Prozess schief geht, können Frauen schwerwiegende Gesundheitsprobleme wie Brustkrebs entwickeln. Ein tieferes Verständnis der richtigen X-Chromosom-Inaktivierung könnte dazu beitragen, diese Art von tumorfördernden Ereignissen beim Menschen zu verhindern oder zu behandeln.
Nun hat ein Team unter der Leitung von Haruhiko Koseki vom RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) mithilfe von Mausembryos gezeigt, wie zwei Proteincluster – bekannt als Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) und PRC2 – unabhängige und entscheidende Rollen bei der Unterstützung spielen um ein X-Chromosom im sich entwickelnden Embryo in einem Ruhezustand zu halten. Die Ergebnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht Natur Zellbiologie.
Bemerkenswerterweise fanden die Forscher heraus, dass nur embryonale Stützgewebe auf PRC1 und PRC2 angewiesen sind, um die Gen-Stummschaltung auf dem inaktiven X-Chromosom aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz dazu können embryonale Gewebe selbst das gleiche Chromosom in einer Leerlaufposition halten, ohne diese epigenetischen Regulatoren zu verwenden, und müssen sich daher auf eine andere molekulare Maschinerie verlassen, um die gleiche Arbeit zu erledigen.
„Diese Studie weist auf unterschiedliche Merkmale von zwei großen Gewebelinien in sich entwickelnden Embryonen hin“, sagt Osamu Masui, ebenfalls von IMS.
Die Forscher bestimmten die Funktionen von PRC1 und PRC2, indem sie gentechnisch veränderte Mäuse untersuchten, denen der eine oder andere Proteinkomplex fehlt. Diese Experimente zeigten, wie jede PRC die Wicklung der DNA auf unterschiedliche Weise verändert, um jeweils einen einzigartigen Satz von Genen auf dem inaktiven X-Chromosom zum Schweigen zu bringen.
Beide Komplexe werden für die ordnungsgemäße Inaktivierung des X-Chromosoms in extraembryonalen Geweben benötigt, die Organe wie die Plazenta bilden. Beide sind aber auch im Embryogewebe selbst entbehrlich.
„Diese Studie zeigt deutlich, dass sowohl PRC1 als auch PRC2 unabhängig voneinander auf dem inaktiven X-Chromosom akkumulieren und die X-gebundene Gen-Stummschaltung unterschiedlich aufrechterhalten“, sagt Masui. „Diese Erkenntnis könnte zu unserem Verständnis beitragen, wie sich frauenspezifische Tumore bilden.“
Das Team versucht nun, die molekularen Mechanismen aufzudecken, die es embryonalen Geweben ermöglichen, die X-Chromosomen-Inaktivierung strikt aufrechtzuerhalten. „Diese Studien sollen uns helfen, die Grundlagen der Genregulation im Genom weiter zu etablieren“, sagt Masui.
Mehr Informationen:
Osamu Masui et al., Polycomb-Repressionskomplexe 1 und 2 sind jeweils essentiell für die Aufrechterhaltung der X-Inaktivierung in extraembryonalen Linien, Natur Zellbiologie (2023). DOI: 10.1038/s41556-022-01047-y