Ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Gary Ying Wai Chan von der School of Biological Sciences der University of Hong Kong (HKU) hat die Funktion eines einzigartigen Enzyms, ANKLE1, aufgedeckt. ANKLE1 wirkt auf Chromatinbrücken, die in der Mittelzone der sich teilenden Zellen eingeschlossen sind. Durch das Durchtrennen dieser Brücken verhindert ANKLE1 Schäden am Erbgut und hält das Immunsystem davon ab, fälschlicherweise körpereigene Zellen anzugreifen.
Das Verständnis des Mechanismus, durch den Chromatinbrücken während der Zellteilung gespalten werden, ist wichtig für die Entwicklung neuer Strategien zur Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten wie Krebs und autoinflammatorischen Erkrankungen. Die Studie wurde kürzlich in veröffentlicht Fortgeschrittene Wissenschaft.
Bei der Zellteilung muss die DNA richtig in die beiden neuen Zellen aufgeteilt werden. Bei diesem Prozess können jedoch Fehler auftreten, die dazu führen, dass Teile der DNA zusammenkleben und Strukturen bilden, die Chromatinbrücken genannt werden. Diese Brücken sind wie DNA-Stränge, die zwei getrennte Massen von Chromosomen in der neuen Zelle verbinden. Dadurch wären sie unweigerlich mitten im Zellteilungsprozess gefangen.
Wenn Chromatinbrücken in der Mittelzone eingeschlossen sind, werden sie durch Kontraktionskräfte, die durch den Aktin-Myosin-Komplex vermittelt werden, aufgebrochen, was zu DNA-Schäden und der Bildung kleiner Kerne, sogenannter „Mikrokerne“, führen kann, was zu einer Genominstabilität führt, die für viele Feststoffe charakteristisch ist Tumore und die Aktivierung angeborener Immunantworten, die zur Autoinflammation beitragen.
Um den alternativen Mechanismus zu untersuchen, den Zellen verwenden, um Chromatinbrücken aufzulösen, hat das Forschungsteam kürzlich entdeckt, dass ANKLE1, eine einzigartige Endonuklease (Enzym), eine entscheidende Rolle bei der Spaltung von Chromatinbrücken in der Körpermitte während der Zellteilung spielt und so einen katastrophalen Bruch durch Mechanik verhindert Kräfte. Dieser alternative Mechanismus trägt dazu bei, eine ordnungsgemäße DNA-Segregation und -Stabilität sicherzustellen, was wichtig ist, um Krankheiten wie Krebs und autoinflammatorischen Erkrankungen vorzubeugen.
Die Rolle von ANKLE1 bei der Verhinderung von DNA-Schäden und Autoimmunität
Zuvor identifizierten Wissenschaftler eine Endonuklease namens LEM-3 in Caenorhabditis elegans, einem mikroskopisch kleinen Spulwurm, der häufig als Modellorganismus in der biologischen Forschung verwendet wird. Es wurde festgestellt, dass LEM-3 eine Rolle bei der Auflösung von Chromatinbrücken im „Midbody“ spielt, einer Struktur, die die beiden Tochterzellen während der Zellteilung verbindet. Der Mittelkörper wird schließlich durchtrennt, ein Prozess, der als Abszision bekannt ist, was zur vollständigen Trennung der beiden Zellen führt.
Um die zellulären Funktionen von ANKLE1, dem menschlichen Äquivalent von LEM-3, zu verstehen, setzte das Forschungsteam die CRISPR/Cas9-Genombearbeitungstechnologie ein, um das ANKLE1-Gen in menschlichen Zellen zu löschen. Das Team fand heraus, dass der Verlust von ANKLE1 zu einer verstärkten Bildung verlängerter Chromatinbrücken führt, was darauf hindeutet, dass die Spaltung von Brücken durch ANKLE1 eine weitere Streckung der DNA verhindert. In Abwesenheit von ANKLE1 würden die dauerhaften Brücken schließlich durch die kontraktilen Actomyosin-Kräfte gebrochen, die die beiden Tochterzellen trennen. Dieser mechanische Bruch induziert eine massive Fragmentierung der DNA, was zur Bildung von Mikronuklei und DNA führt, die in die zytosolische DNA freigesetzt werden, was Immunreaktionen auslösen und zu Entzündungen führen kann.
Wichtig ist, dass der Verlust von ANKLE1 nicht nur DNA-Schäden und Genominstabilität induziert, sondern auch zu einer starken Aktivierung der angeborenen cGAS-STING-Immunität führt. Der cGAS-STING-Weg ist ein wichtiges angeborenes Immunabwehrsystem gegen Krankheitserreger, indem er die im Zytosol vorhandene DNA wahrnimmt. In Abwesenheit von ANKLE1 werden beim Brückenbruch leicht DNA-Fragmente erzeugt, und die resultierende zytosolische DNA wird fälschlicherweise für pathogene DNA gehalten. Diese Ergebnisse zeigen, dass ANKLE1 sowohl bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität als auch bei der Verhinderung von Autoimmunität eine Rolle spielt.
Forschungsbedeutung
Die Forschung hat nicht nur eine Schlüsselentdeckung eines Mechanismus gemacht, der eine Midbody-tethered Endonuclease (ANKLE1) als „Schere“ verwendet, um Chromatinbrücken zu schneiden, um eine Instabilität des Genoms zu verhindern, sondern verbessert auch unser Verständnis über die Verbindung zwischen Chromatinbrücken und angeborenen Immunantworten .
„Immer mehr Forschungsdaten deuten darauf hin, dass Immunantworten eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der klinischen Ergebnisse vieler herkömmlicher Krebsmedikamente spielen“, sagte Dr. Gary Ying Wai Chan. „Zum Beispiel ist der Einsatz von Antimitotika eine gängige Strategie zur Behandlung von soliden Tumoren. Ob die Induktion von Immunantworten aufgrund der resultierenden Chromatinbrücken jedoch mitverantwortlich für die Antitumorwirkung ist, bleibt unklar. Der Zusammenhang zwischen chromosomaler Instabilität und angeborener Immunität.“ wird definitiv ein Bereich der Krebsforschung mit enormen Aussichten auf Durchbrüche sein.“
Mehr Informationen:
Huadong Jiang et al, Human Endonuclease ANKLE1 Localizes at the Midbody and Processes Chromatin Bridges to Prevent DNA Damage and cGAS-STING Activation, Fortgeschrittene Wissenschaft (2023). DOI: 10.1002/adv.202204388