Junior Associate Professor Kazuo Takayama und sein Forschungsteam verwendeten Organoide der menschlichen Atemwege, um Verbindungen im Zusammenhang mit der Autophagie zu untersuchen, und stellten fest, dass Cycloheximid und Thapsigargin starke antivirale Wirkungen gegen SARS-CoV-2 zeigen. Weitere Tests ergaben, dass Cycloheximid auch gegen sechs SARS-CoV-2-Mutantenstämme und andere menschliche Coronaviren wirksam ist. Die Ergebnisse dieser Studie wurden online in veröffentlicht Molekulare Pharmazie am 22. März 2023.
Das Targeting von Wirtsproteinen, die an Virusinfektionen beteiligt sind, ist ein effektiver Ansatz für den Umgang mit Viren, die schnell mutieren, um nacheinander neue Stämme zu produzieren. In dieser Studie versuchten die Wissenschaftler, COVID-19-Therapeutika zu finden, indem sie sich auf die Autophagie konzentrierten. Es ist bekannt, dass die Autophagie eng an der Infektion durch SARS-CoV-2 und ihrer Eliminierung beteiligt ist, was Autophagie-verwandte Verbindungen zu potenziellen therapeutischen Kandidaten für COVID-19 macht.
Das Forschungsteam durchsuchte eine Bibliothek von Autophagie-bezogenen Verbindungen mit Organoiden der Atemwege, um Verbindungen zu identifizieren, die eine SARS-CoV-2-Infektion kontrollieren könnten. Von den 80 getesteten Verbindungen stellten sie fest, dass Cycloheximid und Thapsigargin die Infektionseffizienz dosisabhängig reduzieren.
Da Cycloheximid eine größere antivirale Wirksamkeit als Thapsigargin zeigte, untersuchten sie Cycloheximid weiter im Detail. Cycloheximid zeigte auch antivirale Aktivität gegen sechs SARS-CoV-2-Mutantenstämme sowie gegen menschliche Coronaviren, HCoV-229E und HCoV-OC43, was darauf hindeutet, dass Cycloheximid eine Breitband-Anti-Coronavirus-Aktivität aufweist. Andererseits beobachteten die Forscher im Tierexperiment eine deutliche Toxizität von Cycloheximid aufgrund seiner Funktion als Hemmer der Proteinsynthese.
Takayama glaubt, dass weniger toxische Derivate oder analoge Verbindungen von Cycloheximid, die ihre antivirale Wirkung behalten, viel versprechend sind, wenn sie in der Zukunft entwickelt werden. In dieser Studie demonstrierte das Team die Durchführbarkeit des Arzneimittelscreenings unter Verwendung von Organoiden der menschlichen Atemwege und deutete damit auf die Möglichkeit hin, die Methode mit viel größeren Substanzbibliotheken für eine umfassendere Entdeckung von therapeutischen Arzneimitteln gegen COVID-19 zu kombinieren.
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Rina Hashimoto et al, Evaluation of Wide Anti-Coronavirus Activity of Autophagy-Related Compounds Using Human Airway Organoids, Molekulare Pharmazie (2023). DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00114