Forscher von UT Southwestern haben einen Komplex aus vier Proteinen identifiziert, der eine Schlüsselrolle bei der Bildung von Ribosomen – Organellen, die als Proteinfabriken für Zellen dienen – sowie eine überraschende Rolle bei neurologischen Entwicklungsstörungen zu spielen scheint. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Zellberichtekönnte zu neuen Wegen zur Manipulation der Ribosomenproduktion führen, was sich auf eine Vielzahl von Erkrankungen auswirken könnte, die sich auf die menschliche Gesundheit auswirken.
„Ribosome sind von grundlegender Bedeutung für das Leben, aber wir haben ein unvollständiges Verständnis davon, wie sie zusammengesetzt sind und wie der Prozess der Ribosomenproduktion reguliert wird“, sagte Hauptautor Michael Buszczak, Ph.D., Professor für Molekularbiologie und Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center an der UT Southwestern. „Unsere Ergebnisse werfen ein signifikantes Licht auf diese Fragen.“
Dr. Buszczak erklärte, dass Ribosomen in unterschiedlichen Mengen in jeder Zelle jedes Organismus auf der Erde vorhanden sind. Aufgrund ihrer Schlüsselrolle als Proteinproduzenten, fügte er hinzu, können Abweichungen von diesen natürlichen Sollwerten schädliche Folgen haben. Zum Beispiel neigen Krebszellen dazu, die Ribosomenproduktion zu erhöhen, um die Proteinproduktion anzukurbeln, die für eine unkontrollierte Zellteilung notwendig ist. Darüber hinaus manifestiert sich eine Gruppe seltener Krankheiten, die als Ribosomopathien bekannt sind und durch eine abnormale Ribosomenproduktion gekennzeichnet sind, mit einer Vielzahl von Symptomen, darunter Anämie, kraniofaziale Defekte und geistige Behinderung.
Obwohl jede Art Ribosomen hat, stammt das meiste, was über die Ribosomenbiogenese bekannt ist, aus dem beliebten Labormodell Hefe. Die Grundlagen dieses Prozesses sind die gleichen wie bei der menschlichen Ribosomenbiogenese, sagte Dr. Buszczak, aber die Besonderheiten sind es nicht. Folglich waren die Details, die die Generierung menschlicher Ribosomen einzigartig machen, unbekannt.
Um mehr über diesen Prozess zu erfahren, begannen Dr. Buszczak, Chunyang Ni, ein Doktorand im Buszczak-Labor, und ihre Kollegen, darunter Jun Wu, Ph.D., Assistenzprofessor für Molekularbiologie an der UTSW, mit der Entwicklung einer Technik, die aufforderte alte Ribosomen leuchten rot und neu gebildete Ribosomen leuchten grün. Die Forscher verwendeten dieses Werkzeug an mehreren verschiedenen menschlichen Zelltypen und bestätigten jeweils unterschiedliche Raten der Ribosomenproduktion.
Mit dem Gen-Editing-Tool namens CRISPR inaktivierten die Forscher einzelne Gene, um diejenigen zu identifizieren, die Schlüsselakteure bei der Ribosomen-Biogenese sein könnten. Ihre Suche ergab vier Gene, die als CINP, SPATA5L1, C1orf109 und SPATA5 bekannt sind. Weitere Untersuchungen zeigten, dass diese Gene zu einem Komplex zusammenkommen, der ein Platzhalterprotein von Ribosomen entfernt, wenn der Zusammenbau fast abgeschlossen ist, sodass ein anderes Protein seinen Platz für die Ribosomenreifung einnehmen kann.
Zuvor war die Funktion von SPATA5 in Zellen unbekannt; Mutationen in diesem Gen wurden jedoch mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Mikrozephalie, Hörverlust, Epilepsie und geistiger Behinderung in Verbindung gebracht. Als die Forscher zwei dieser Mutationen in Zellen einführten, wodurch sie ein mutiertes SPATA5-Protein erzeugten, konnten die Zellen nicht das normale Niveau an funktionellen Ribosomen erzeugen – was darauf hindeutet, dass diese neurologischen Entwicklungsstörungen von Ribosomenproblemen herrühren könnten.
Dr. Buszczak sagte, dass er und seine Kollegen untersuchen wollen, warum das zentrale Nervensystem anscheinend empfindlicher als andere Zelltypen auf ribosomale Störungen reagiert. Er fügte hinzu, dass diese Ergebnisse schließlich zu neuen Behandlungen für Krebs, Ribosomopathien und andere Erkrankungen führen könnten, die durch eine Über- oder Unterproduktion von Proteinen beeinträchtigt werden.
Andere UTSW-Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Daniel A. Schmitz, Jeon Lee und Krzysztof Pawłowski.
Dr. Buszczak ist der EE- und Greer-Garson-Fogelson-Stipendiat für medizinische Forschung. Dr. Wu ist Virginia-Murchison-Linthicum-Stipendiat in medizinischer Forschung und Stipendiat des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).
Chunyang Ni et al., Labeling of heterochronic ribosomes enthüllt, dass C1ORF109 und SPATA5 einen späten Schritt in der menschlichen Ribosomen-Assemblierung kontrollieren, Zellberichte (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110597