Forscher ebnen den Weg für eine abgerundete Sicht auf Zelldefekte

Amrinder Nain ist außerordentlicher Professor am Virginia Tech Department of Mechanical Engineering, aber er baut keine Autos oder Roboter. Die Mechanik, für die er sich einsetzt, sind die winzigen Bausteine ​​des Lebens und wie sie sich verhalten und bewegen.

Die Zelldynamikforschung untersucht lebende Zellen und ihr Leben, ihren Tod, ihre Teilung und Vermehrung. In den letzten Jahren hat Nain viele Reisen auf den mikroskopischen Straßen unternommen, auf denen Zellen leben. Seine bisherige Arbeit hat analysiert, wie sich Zellen bewegen, und sogar Projekte mit Kollegen dazu einbezogen Zellkräfte und Zellkernformen messen und um Zellen zu elektrisieren und zu beobachten, wie sie heilen.

Eine geteilte Zelle ist, wie wir stehen

Seine neueste Zusammenarbeit untersucht, wie sich Zellen teilen, insbesondere in der faserigen Umgebung von lebendem Gewebe. Zellen werden typischerweise in einer flachen Umgebung untersucht, und der Unterschied zwischen flachen und faserigen Landschaften öffnet neue Fenster zum Verhalten von Zellen und den Krankheiten, die sie beeinflussen. Die Ergebnisse wurden in der veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences am 27. Februar.

Die Zellteilung, Mitose genannt, ist für die Entwicklungs-, Reparatur- und Krankheitsbiologie unerlässlich. Eine Zelle dupliziert auf ihrer grundlegendsten Ebene ihre Chromosomen, die dann getrennt und gleichmäßig auf zwei Tochterzellen verteilt werden, von denen jede über ihren eigenen vollständigen Satz genetischer Informationen verfügt. Da neue Zellen immer wieder die gleiche Funktion erfüllen, bilden sie Organe, heilen Wunden und ersetzen tote Zellen, wodurch der Kreislauf gesunder Gewebe und Organe aufrechterhalten wird.

Aber die Zellteilung verläuft nicht immer so reibungslos. Manchmal teilen sich Zellen ungleichmäßig oder Chromosomen können ungleichmäßig aufgeteilt werden. Wenn diese Fehlzündungen auftreten, wird die resultierende Zelle weiterhin Kopien ihres fehlerhaften Selbst duplizieren, wodurch genetische Defekte entstehen, die weit verbreitete Probleme in einem lebenden Körper verursachen können. Diese Anomalien sind für viele vorgeburtliche Geburtsfehler verantwortlich und können zur Entstehung von Krebs beitragen.

Ein besseres Verständnis der zellulären Mitose erhöht unsere Chancen, diese mitotischen Defekte zu diagnostizieren, zu behandeln und zu verhindern. Nains Entdeckung gibt Forschern wertvolle Informationen in die Hand, indem sie ein vollständiges Bild davon zeichnen, was auf zellulärer Ebene in der faserigen Umgebung des Körpers vor sich geht.

Bewegung, Multiplikation und Division

Auf mikroskopischer Ebene bewegen sich Zellen über eine extrazelluläre Matrix (ECM), ein dreidimensionales Gitter aus organischem Material, das den Rahmen für die Zellen zur Bildung von Organen bildet, indem es unter einem starken Fundament liegt, das sie zusammenhält.

Nains Grundlagenforschung konzentriert sich auf die Wiederherstellung und Untersuchung dieses Gitters, und frühere Studien seines Teams zur Zellbewegung haben gezeigt, wie sich Zellen daran entlang bewegen. Bei einer einzelnen Faser zieht sich eine Zelle an jedem Ende mit und bewegt sich auf der Faser wie auf einem Drahtseil. Zwei parallel verlaufende Fasern ermöglichen es der Zelle, diese Verbindungen zu verdoppeln.

Eine sich teilende Zelle nutzt auch die sie umgebenden Fasern. Bei einer einzelnen Faser haftet jedes Ende der Zelle und zieht, um die Teilung zu erzeugen. Wenn sich eine Zelle in einer Umgebung mit mehreren Fasern befindet, wird sie sich wahrscheinlich auch an diese anheften. Die ECM kann sich oberhalb und unterhalb der Zelle kreuzen, wodurch ein dreidimensionales Netz bereitgestellt wird, mit dem sich Zellen verbinden.

Die Anzahl der Fasern, die den Zellen zum Anheften zur Verfügung stehen, beeinflusst den Zeitpunkt der Zellteilung und die Arten von Defekten, die eine Zelle hervorrufen kann. Zellen brauchen länger, um sich auf einzelnen Fasern zu teilen, und mitotische Fehler ändern sich mit mehr Anhaftungen, wodurch ein komplexes Bild der unzähligen Möglichkeiten entsteht, auf die eine Zelle versagen kann.

Diese Entdeckung wirkt sich auf die zukünftige Forschung aus, da die komplexe Sichtweise von Zellteilungsfehlern bisher nicht in faserigen Umgebungen untersucht wurde.

Eine neue Dimension für die Forschung

„Zellbiologie wurde bisher hauptsächlich auf einer Petrischale untersucht, die eine flache, zweidimensionale Oberfläche ist“, sagte Nain. „Die physiologische Leistung von Flat 2D ist begrenzt, da es nur sehr wenige Stellen im Körper gibt, an denen die Umgebung als zweidimensional betrachtet werden kann.“

Das Team fand heraus, dass die Beobachtung von Zellen in der 3D-Umgebung einer ECM neue Ergebnisse lieferte, die über die Möglichkeiten von 2D-Petrischalen hinausgehen. In dieser Arbeit stellte das Team eine zentrale Frage: Wie beeinflusst die Form einer Zelle ihr Teilungsverhalten?

Die Zellform hängt davon ab, wie eine Zelle an darunter liegenden Substraten haftet. Auf einer flachen, zweidimensionalen Petrischale zum Beispiel ähnelt eine Zelle einem Pfannkuchen. In einer faserigen Umgebung wie einem ECM reichen die Formen je nach Anzahl der Fasern und ihrer Architektur von langgestreckten Flügeln bis zu Drachen. Während eine Zelle über und unter der Faserebene an aufgehängten Fasern anhaften kann, bewirkt eine flache Oberfläche, dass die Zelle abflacht und Verbindungen nach außen bildet. Diese Abflachung bewirkt, dass sich die Zelle anders verhält, wenn sie sich zusammenballt und sich teilt.

Wenn sich ein abgerundeter Zellkörper teilt, wird er durch organische Kabel an Ort und Stelle gehalten, die den Zellkörper oder Kortex an den Fasern befestigen. Auf einzelnen Fasern werden nahezu perfekte kugelförmige Zellkörper durch zwei Kabelsätze an Ort und Stelle gehalten, was dem abgerundeten Zellkörper maximale Bewegungsfreiheit in 3D gibt. Mit der Zahl der Fasern im Gitter wächst auch die Zahl der Stellen, an denen eine Zelle haften kann. Dies führt zu mehreren Kabelkomplexen, die die 3D-Bewegung des abgerundeten Zellkörpers einschränken.

Dieser einfache mechanische Effekt unterstreicht den signifikanten Unterschied zwischen der Petrischale und der ECM. Auf einer Petrischale treten monopolare Spindeldefekte, die eine unvollständige Trennung der Spindelpole (oder Zentrosomen) darstellen, nicht oft auf. Wenn sich eine Zelle jedoch in einer Einzelfaserumgebung mit zwei Kabelbefestigungsstellen befindet, nehmen monopolare Spindeldefekte zu.

Diese Ergebnisse stellen die Zellforschung buchstäblich auf den Kopf: In der Umgebung einer Petrischale können einige Defekte, die während der zellulären Mitose auftreten, nicht so auftreten wie in einem lebenden Körper.

„Während die bipolare Teilung, der häufigste und fehlerfreiste Teilungsmodus, die Teilungsergebnisse in faserigen Umgebungen dominiert, zeigt unsere Arbeit einen Wechsel zwischen monopolaren und multipolaren Defekten, indem sie die Anzahl der Fasern ändert, an die sich Zellen anheften“, sagte Nain. „Es bietet einen Einblick, wie die Zellteilung in tatsächlich lebendem Gewebe ablaufen könnte.“

Nain hofft, dass die neue Perspektive, die diese experimentell-rechnerische Grundlagenarbeit bietet, Erkenntnisse darüber liefern wird, wie Krankheiten und genetische Störungen behandelt werden können.

„Mit Fasernetzwerken liefern wir mehr Details zu einem umfassenden In-vivo-Bild, füllen einige fehlende Informationen aus und verwenden unseren multidisziplinären Ansatz, um im weiteren Verlauf einige präzise Fragen zur mitotischen Biologie zu stellen“, sagte er.