Euchromatin ist in lebenden Zellen nicht wirklich offen, zeigt eine Studie

DNA und assoziierte Proteine ​​in aktiven Regionen des Genoms sind kondensiert, verhalten sich aber auf molekularer Ebene wie eine viskose Flüssigkeit. Dieser Befund erweitert unser Verständnis der physikalischen Natur von exprimierten Genomregionen in lebenden menschlichen Zellen erheblich.

Die menschliche Genom-DNA hat eine bemerkenswerte Fähigkeit zur Verdichtung. Wenn 46 Sätze menschlicher Chromosomen aneinandergereiht werden, erreichen sie zusammen eine Länge von zwei Metern, sind aber irgendwie in einem Kern mit nur etwa zehn Mikrometern Durchmesser angeordnet. Um in den Kern zu passen, werden die DNA-Stränge um Gruppen von Histonproteinen gewickelt, wie ein Faden um eine Spule, um Strukturen zu bilden, die als Nukleosomen bekannt sind. Nukleosomen können mit anderen Proteinen zu kompakteren Strukturen gefaltet werden, die als Chromatin bezeichnet werden. Trotz großer technologischer Fortschritte im letzten Jahrhundert bleiben die physikalischen Eigenschaften von aktiv exprimiertem Chromatin oder Euchromatin ein Rätsel.

Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass Euchromatin in lebenden menschlichen Zellen kondensiert und nicht dekondensiert und offen ist und sich auf Nukleosomenebene wie eine Flüssigkeit verhält. Auf Chromosomenebene (oder im Mikrometermaßstab) ist Chromatin stabil und verhält sich wie ein Feststoff, der DNA-Schäden begrenzen kann, indem er Verwicklungen langer DNA reduziert.

Ein Team unter der Leitung von Professor Kazuhiro Maeshima von SOKENDAI und dem National Institute of Genetics (Forschungsorganisation für Information und Systeme) untersuchte kürzlich Euchromatin, um die physikalischen Eigenschaften von Euchromatin zu bestimmen, ob es offen oder kondensiert und flüssig oder fest ist. Euchromatin wird häufig zur Genexpression in lebenden menschlichen Zellen transkribiert. Das Team verwendete eine Kombination aus Genomik, Einzelnukleosomen-Bildgebung und Computermodellierung, um Euchromatin in Zellen zu bewerten.

Vor dieser Studie wurde angenommen, dass Euchromatin eine offene oder weniger kondensierte Konformation hat, um den großen Proteinen, die mit der Gentranskription verbunden sind, den Zugang zur genomischen DNA zu ermöglichen. Stattdessen entdeckten die Forscher, dass Euchromatin in lebenden Zellen kondensierte Domänen bildete, die sich auf der Ebene einzelner Nukleosomen wie eine viskose Flüssigkeit und auf Chromosomenebene wie ein Feststoff verhielten.

Das Team veröffentlichte seine Ergebnisse am 5. April in Wissenschaftliche Fortschritte.

„Wir haben gezeigt, dass Euchromatin in lebenden menschlichen Zellen nicht unbedingt als offene Strukturen existiert, sondern im Wesentlichen kondensierte Domänen bildet“, sagte Maeshima.

Das Forschungsteam führte fluoreszenzmarkierte Nukleotide in lebende Zellen ein und visualisierte Nukleosomen in unmittelbarer Nähe zueinander mit hochauflösenden Mikroskopen. „Nukleosomen, die Grundeinheiten des Chromatins, schwankten und verhielten sich wie eine Flüssigkeit innerhalb der kondensierten Euchromatin-Domänen“, sagte Maeshima. Was die Wissenschaftler beobachteten, forderte das herkömmliche Denken bezüglich der Konformation von Euchromatin heraus.

„Das von uns beobachtete dynamische, flüssigkeitsähnliche Verhalten von Nukleosomen ermöglicht eine aktive Transkription sogar in kondensiertem Euchromatin“, sagte Maeshima. „Die kondensierten Domänen können die DNA aufgrund des eingeschränkten physischen Zugangs zur DNA und der verringerten Produktion reaktiver Chemikalien vor Strahlenschäden schützen“, fügte einer der Co-Autoren, Shiori Iida, hinzu.

Im Gegensatz zur Nukleosomenebene verhielt sich Euchromatin auf chromosomaler Ebene wie ein Feststoff, was nach Ansicht der Forscher übermäßige Verwicklungen langer Genom-DNA vermeiden und ohne Brüche intakt halten könnte.

Das von den Forschern vorgeschlagene neue Modell der kondensierten Euchromatinstruktur stellt einen Mechanismus bereit, um die „Klebrigkeit“ von Chromatin durch die Acetylierung oder Addition einer Acetylgruppe an Histone zu verringern. Dies öffnet die Chromatinstruktur, um große Transkriptions- oder Replikationskomplexe aufzunehmen und die Expression von Genen zu regulieren. Die Forscher weisen auch darauf hin, dass die Chromatinkondensation und -organisation eine wichtige Rolle bei der Zelldifferenzierung oder -spezialisierung spielen kann, da die Chromatindomänen beispielsweise von undifferenzierten embryonalen Mausstammzellen flüssiger und weniger definiert sind.

„Unser oberstes Ziel ist es, aufzudecken, wie Genominformationen in lebenden Zellen gesucht und ausgelesen werden“, sagte Maeshima. Die aktuelle Studie wird Wissenschaftlern dabei helfen, die Genregulation, die DNA-Replikation und -Reparatur in lebenden Zellen besser zu verstehen. Die neuen bildgebenden Verfahren, die das Forschungsteam entwickelt hat, werden den Forschern auch die Möglichkeit bieten, andere Moleküle im Nanometerbereich und ihre Dynamik innerhalb der Zelle zu untersuchen.