Proteinmangel in Neuronen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen könnte durch einen neuen gentherapeutischen Ansatz angegangen werden

TDP-43 ist ein RNA-bindendes Protein, das sich normalerweise im Kern von Neuronen befindet, aber bei den meisten Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und frontotemporaler Demenz sowie bei bis zu der Hälfte der Patienten mit Alzheimer-Krankheit abnormal im Zytoplasma von Neuronen lokalisiert ist.

Ein Team mit Forschern des Massachusetts General Hospital (MGH), einem Gründungsmitglied von Mass General Brigham (MGB), zeigte zuvor, dass der Verlust von nuklearem TDP-43 zu Anomalien in der RNA führt, die ein Protein kodiert, das für die Regenerationsfähigkeit von Neuronen unerlässlich ist ihre Axone nach einer Verletzung und um ihre Verbindung mit den Muskeln aufrechtzuerhalten, um Bewegungen zu kontrollieren.

In neuen Forschungsergebnissen, veröffentlicht in Wissenschaft, Die Gruppe hat die Details hinter diesen schädlichen Auswirkungen aufgedeckt und einen Ansatz entwickelt, um sie zu beheben.

Stathmin-2 heißt Stathmin-2, das von den Forschern am stärksten von TDP-43 beeinflusste Protein. Das Fehlen von nukleärem TDP-43 führt zu einer abnormalen Verarbeitung von Stathmin-2-RNA, was zu erhöhten Spiegeln einer nicht funktionellen verkürzten Stathmin-2-RNA und einem auffälligen Verlust von Stathmin-2-Protein in Neuronen führt.

„Stathmin-2-Unterbrechung ist eine auffällige Anomalie, die bei Patienten mit einem Spektrum neurodegenerativer Erkrankungen beobachtet wird, darunter fast alle Fälle von sporadischer und familiärer ALS sowie bei einem großen Teil von Patienten mit Demenz“, sagt Clotilde Lagier-Tourenne, MD, Ph .D., außerordentlicher Professor für Neurologie am MGH und an der Harvard Medical School.

In dieser neuesten Arbeit fanden Lagier-Tourenne und ihre Mitarbeiter an der University of California San Diego und dem Jackson Laboratory heraus, dass nukleares TDP-43 bestimmte Stellen in der Stathmin-2-RNA blockiert, um sie vor falscher Verarbeitung (oder in technischer Hinsicht „falsch gespleißt“) zu schützen „). Dieser Schutz, der für die Produktion von normalem Stathmin-2-Protein entscheidend ist, fehlt, wenn TDP-43 an einer abweichenden Stelle im Zytoplasma lokalisiert ist.

Um diesen Schutz wiederherzustellen, entwickelten die Forscher in Zusammenarbeit mit IONIS Pharmaceuticals Antisense-Oligonukleotide (ASOs) – kurze, synthetische Einzelstränge genetischen Materials, die an RNA binden können – die in der Lage waren, abnormales Spleißen zu unterdrücken und den Stathmin-2-Proteinspiegel zu erhöhen in TDP-43-defizienten menschlichen Neuronen. Die ASOs übernahmen im Wesentlichen die Rolle des nuklearen TDP-43, indem sie an Stellen in Stathmin-2-RNA binden und diese schützen.

Schließlich korrigierte die Injektion der ASOs in die Gehirnflüssigkeit (ein Ansatz, der derzeit in der Klinik für zugelassene ASOs verwendet wird) bei Mäusen, die genmodifiziert wurden, um abnormale Stathmin-2-RNA zu enthalten, das Stathmin-2-RNA-Fehlspleißen und stellte die Stathmin-2-Proteinspiegel wieder her .

„Unter den vielversprechendsten translationalen Strategien der Gentherapie für neurodegenerative Erkrankungen haben sich ASOs als praktikabler, lebensverlängernder therapeutischer Ansatz herausgestellt, indem sie fatale Genexpressions- oder RNA-Verarbeitungsdefekte korrigieren. Diese Arbeit zeigt die in vitro- und in vivo-Wirksamkeit von ASOs bei der Vorbeugung Fehlspleißen von Stathmin-2 in TDP-43– defizienten Neuronen“, sagt Lagier-Tourenne.

„Unsere nächsten Schritte bestehen darin, die klinische Entwicklung von ASOs voranzutreiben, die auf die Fehlverarbeitung von Stathmin-2 bei TDP-43-Proteinopathien abzielen, und zusätzliche Untersuchungen durchzuführen, um die Rolle von Stathmin-2 in Neuronen besser zu verstehen.“