Eine Studie hat die Faktoren charakterisiert, die den Malariaparasiten Plasmodium falciparum dazu veranlassen, Ressourcen in die Reproduktion zu investieren – um die Übertragung auf andere Wirte zu maximieren – oder in die Replikation, um das Überleben in seinem derzeitigen menschlichen Wirt zu sichern.
Die Ergebnisse, veröffentlicht in eLife und unter der Leitung von Forschern des KEMRI-Wellcome Trust und der University of Glasgow, werfen weiteres Licht darauf, wie sich Malariaparasiten aufgrund einer sich ändernden Übertragungsintensität an sich verändernde Umgebungen innerhalb des Menschen anpassen – ein Maß für das Ausmaß der Übertragung des Malariaparasiten in ein bestimmtes Gebiet.
Die Forschung zeigt, dass die Entzündungsreaktionen auf eine Malariainfektion im menschlichen Körper während einer geringen Übertragung mit verringerten Konzentrationen einer Chemikalie namens Lysophospatidylcholin (LPC) im Blutplasma verbunden sind. Diese niedrigen LPC-Spiegel sind mit einer erhöhten Parasiteninvestition in die Übertragung auf einen anderen Wirt verbunden, indem die sexuelle Reproduktion erhöht und die asexuelle Replikation verringert wird.
Malaria ist eines der größten Gesundheitsprobleme der Welt; Im Jahr 2021 wurden schätzungsweise 619.000 Todesfälle und 247 Millionen Fälle gemeldet. Etwa 70 % der Todesfälle durch Malaria ereignen sich in Afrika bei Kindern unter fünf Jahren und werden durch einen einzigen Parasiten, P. falciparum, verursacht. Um von einem menschlichen Wirt auf einen anderen übertragen zu können, muss der Parasit zunächst auf eine Mücke übertragen werden. Dazu muss sich der Parasit in spezialisierte Zellen namens Gametozyten differenzieren – Zellen, die schließlich zu Gameten werden, die für die sexuelle Fortpflanzung notwendig sind.
„P. falciparum hat einen komplexen Lebenszyklus, der die asexuelle Replikation im menschlichen Blut und die Differenzierung in Gametozyten umfasst, die für die Übertragung auf Mücken erforderlich sind“, erklärt der Hauptautor Abdirahman Abdi, Senior Research Scientist beim KEMRI Wellcome Trust Research Programme, Kilifi, Kenia und das Pwani University Biosciences Research Centre, Pwani University, Kilifi, Kenia.
„Die Differenzierung in Gametozyten ist bekanntermaßen durch die Aktivierung eines Gens namens ap2-g im Parasiten gekennzeichnet. Die Faktoren, die zur Aktivierung dieses Gens führen, wurden jedoch bisher nicht gut charakterisiert.“
Um diese Lücke zu schließen, analysierten Abdi und Kollegen zwischen 1994 und 2014 Daten von 828 Kindern in Kilifi, Kenia, die an schwerer, leichter und asymptomatischer Malaria litten. In dieser Kohorte untersuchten sie Marker der Immunantwort und des Stoffwechsels des Wirts und verglichen Marker des Parasitenwachstums und der Übertragung Investition.
Insbesondere untersuchten sie zwei Parasitengene: ap2-g (ein Transkriptionsfaktor, der für die Gametozytenaktivierung erforderlich ist) und PfSir2a (ein Umweltsensor, der mit der Regulierung der Antigenvariation und -replikation verbunden ist) sowie einen Marker für Parasitenbiomasse. Die gemeinsame Untersuchung dieser Parameter ermöglichte es dem Team, die Parasiteninvestition im Zusammenhang mit sich ändernder Übertragungsintensität und Wirtsimmunität zu bestimmen.
In Ergänzung zu neueren Studien fanden sie heraus, dass ap2-g bei niedrigeren Übertragungsintensitäten mit einer höheren Rate aktiviert wird. Weitere Analysen ergaben, dass diese ap2-g-Aktivierung stark mit einer erhöhten Aktivierung des Gametozytenmarkers Pfs16 korrelierte, was bestätigt, dass die ap2-g-Aktivierung eine erhöhte Investition in die Gametozytenproduktion verursacht. Es wurde festgestellt, dass die Spiegel von sowohl ap2-g als auch PfSir2a mit Fieber im Körper des menschlichen Wirts ansteigen, was darauf hindeutet, dass die Produktion von Gametozyten empfindlich auf Veränderungen in der entzündlichen Immunantwort des Wirts reagiert.
Das Team hatte zuvor in einer experimentellen Umgebung gezeigt, dass eine Verbindung namens LPC für die asexuelle Replikation (und die Unterdrückung der Gametozytenproduktion) bei Malariaparasiten erforderlich ist. Also versuchten sie als nächstes, diesen Befund in der Kohorte von Patienten zu validieren. Sie führten eine Analyse des Blutplasmas einer repräsentativen Untergruppe der Kohorte durch, um zu untersuchen, wie entzündliche Immunantworten des Wirts die LPC-Spiegel und folglich die ap2-g- und PfSir2a-Spiegel beeinflussen.
Es wurde festgestellt, dass hohe Entzündungswerte im menschlichen Wirt mit niedrigeren LPC-Werten verbunden sind, wodurch die für die Parasitenreplikation verfügbaren Nährstoffe verringert werden. Es wurde auch festgestellt, dass niedrige LPC-Spiegel mit einer ap2-g-Aktivierung und einer erhöhten PfSir2a-Expression assoziiert sind, was darauf hindeutet, dass P. falciparum in der Lage ist, LPC-Spiegel zu erkennen.
Wenn die Entzündung im menschlichen Wirt hoch ist und LPC erschöpft ist, investiert der Parasit in die Produktion von Gametozyten, um auf eine Mücke zu übertragen und einen anderen menschlichen Wirt zu finden, da Gametozyten weniger Nahrungsressourcen benötigen und eine praktikablere Überlebensstrategie darstellen.
„Wir schlagen ein Modell vor, bei dem eine sinkende Immunität des Wirts und eine abnehmende Übertragungsintensität die Wirtsumgebung für den Parasiten verändern, was zu einer erhöhten Investition des Parasiten in die Übertragung und einer Begrenzung der Replikation führt“, schließt Seniorautor Matthias Marti, Professor am Wellcome Center for Integrative Parasitology , Institute of Infection and Immunity, University of Glasgow, Scotland, UK, und Institute of Parasitology, Vetsuisse and Medical Facility, University of Zurich, Switzerland.
„Unsere Ergebnisse liefern wichtige Informationen, um die Parasitendynamik genau zu modellieren, insbesondere bei geringer Übertragungsintensität. Dies könnte Zeitpläne für eine erfolgreiche Eliminierung von Malariaparasiten aufzeigen und liefert auch ein starkes Argument für den potenziellen Einsatz von gametozytoziden Medikamenten, sobald die Übertragung erfolgreich reduziert wurde.“
Mehr Informationen:
Abdirahman I Abdi et al., Plasmodium falciparum passt seine Investition in Replikation gegenüber Übertragung entsprechend der Wirtsumgebung an, eLife (2023). DOI: 10.7554/eLife.85140