Forscher des Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona haben einen Mechanismus entdeckt, der Ribosomen einbezieht, die dem Herzen helfen, zwischen einem „regulären Wartungsmodus“ für die tägliche Funktion und einem „Energie-Boost-Modus“ umzuschalten, der die Erholung für High unterstützt -Bedarfssituationen einschließlich Herzinfarkt. Die Ergebnisse sind veröffentlicht in Nukleinsäureforschung.
Ribosomen sind die molekularen Fabriken, die Proteine in allen lebenden Zellen herstellen. In der Vergangenheit wurden sie als einfache, aber lebenswichtige Arbeitspferde angesehen, denen die Fähigkeit fehlt, die Funktion einer Zelle zu regulieren. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass diese grundlegenden Einheiten – die in verschiedenen Formen und Gestalten auftreten – spezialisierte Aufgaben erfüllen, die noch entdeckt werden müssen.
Unter Verwendung verschiedener experimenteller Techniken und Sequenzierungstechnologien der neuesten Generation fanden die Forscher heraus, dass Kardiomyozyten, die für die Herzkontraktion verantwortlichen Zellen, und Skelettmuskelzellen, die mit Knochen verbunden und entscheidend für Kraft und Bewegung sind, im Vergleich dazu unterschiedliche Arten von Ribosomen aufweisen alle anderen Arten von Zellen im Körper.
„Lange Zeit dachten wir, dass Ribosomen in jeder einzelnen Zelle des menschlichen Körpers gleich sind. Das macht sie zu unpraktischen Medikamentenzielen, da Sie einen Körperteil heilen und gleichzeitig viele andere schädigen könnten. Die Existenz spezialisierter Ribosomen und ihre Spezifität für Herz- und Muskelzellen ist ein Wendepunkt, weil es möglich ist, Medikamente zu entwickeln, die auf spezifische Ribosomen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen abzielen“, erklärt Dr. Eva Novoa, korrespondierende Autorin der Studie und Forscherin am Center for Genomic Regulation.
Ribosomen bestehen aus Proteinen. Während die Ribosomen in den meisten menschlichen Zellen das ribosomale Protein L3 (RPL3) enthalten, enthalten die Ribosomen in Kardiomyozyten und Skelettmuskelzellen ribosomales Protein L3-like (RPL3L). Der entscheidende Unterschied zwischen den Proteinen, die 77 % ihrer Aminosäuresequenz gemeinsam haben, ist ihr Schwanz.
Die Studie zeigt, dass Zellen ausschließlich das eine oder andere Protein verwenden. Welches Protein auch immer verwendet wird, der entsprechende Schwanz ragt auf der Oberfläche des Ribosoms heraus und verändert seine Form und Oberfläche, was wiederum beeinflusst, wie es an andere Proteine und Rezeptoren bindet.
Die Forscher fanden heraus, dass Kardiomyozyten- und Skelettmuskel-Ribosome im Vergleich zu anderen Ribosomen keinen Vorteil in Bezug auf die Proteinsynthese zeigten. Die Forscher waren jedoch überrascht, als sie feststellten, dass das Ausschalten des RPL3L-Gens bei Mäusen zeigte, dass sowohl Kardiomyozyten als auch Skelettmuskelzellen stattdessen Ribosomen mit RPL3 bildeten. Im krassen Gegensatz dazu war das Ausschalten von RPL3 tödlich.
Die Forscher fanden heraus, dass dieser neu entdeckte Kompensationsmechanismus auch auf natürliche Weise als Reaktion auf einen Herzinfarkt oder Myokardinfarkt auftritt, wobei Kardiomyozyten ihren gesamten vorhandenen Bestand an RPL3L-enthaltenden Ribosomen durch Ribosomen ersetzen, die stattdessen RPL3 enthalten.
Die andere Form der neuen Ribosomen ermöglicht ihnen den physischen Kontakt mit Mitochondrien, den Batterien der Zellen, und steigert die Produktion von ATP, der universellen Währung für Energie, erheblich. Die Wirkung wurde innerhalb von sechs Stunden nach dem Infarkt festgestellt und erreichte nach 72 Stunden ihren Höhepunkt.
Dieser Ribosomen-Ersatzmechanismus tritt auch während einer Herzhypertrophie auf, einer Reaktion des Herzens auf eine erhöhte Arbeitsbelastung, die entweder physiologisch sein kann, beispielsweise nach körperlicher Betätigung, oder pathologisch aufgrund einer Krankheit. RPL3-enthaltende Ribosomen in Kardiomyozyten erreichen ihren Höhepunkt nach 96 Stunden als Reaktion auf Herzhypertrophie.
Die Studie liefert einige Hinweise darauf, warum Herz und Muskel RPL3L überhaupt für Ribosomen verwenden. Die Forscher fanden heraus, dass RPL3L nur in den Ribosomen von erwachsenen Kardiomyozyten vorhanden ist, während fötales Gewebe ausschließlich RPL3 verwendet. Gleichzeitig hatten Mäuse ohne RPL3L im Alter von 55 Wochen im Vergleich zu Mäusen mit RPL3L eine geringere magere Muskelmasse.
„Wenn wir geboren werden, brauchen unsere Herzen viel Energie, um zu wachsen. Zu diesem Zeitpunkt exprimieren Kardiomyozyten nur RPL3 und wechseln erst zu RPL3L, wenn das Herz vollständig ausgereift ist. Wir wissen nicht genau warum, aber die Zellen könnten das produzieren Wechseln Sie zur Feinabstimmung der mitochondrialen Aktivität im Ruhezustand und verringern Sie möglicherweise den Gehalt an freien Radikalen, gefährlichen Nebenprodukten des mitochondrialen Stoffwechsels.Dies könnte erklären, wie das Herz zwei verschiedene Modi feinfühlig ausbalanciert – einen, bei dem Ribosomen das Energieniveau erhöhen, und einen, bei dem sich das Herz befindet im Wartungsmodus gehalten“, erklärt Erstautor der Studie und Doktorand. Kandidat Ivan Milenkovic.
Die Entdeckung dieses Mechanismus kann genutzt werden, um die Gesundheit und Funktion des Herzens zu verbessern, und etabliert Ribosomen als neue Grenze für therapeutische Strategien, die Schäden am Herzen verhindern oder heilen. Die Forscher erforschen nun die molekularen Mechanismen genauer, um pathologische und physiologische Herzhypertrophie zu unterscheiden, einschließlich Belastungsexperimenten mit Mäusen, um zu beurteilen, wie sich das Vorhandensein oder Fehlen von RPL3L in Kardiomyozyten auf die körperliche Leistungsfähigkeit auswirkt.
Mehr Informationen:
Ivan Milenkovic et al, Dynamisches Zusammenspiel zwischen RPL3- und RPL3L-enthaltenden Ribosomen moduliert die mitochondriale Aktivität im Säugetierherz, Nukleinsäureforschung (2023). DOI: 10.1093/nar/gkad121
Bereitgestellt vom Center for Genomic Regulation