Forscher berichten über neuen Mechanismus in einem alten Weg der Immunantwort

Zhijian „James“ Chen, Ph.D., Biochemiker von UT Southwestern, identifizierte bekanntermaßen den cGAS-Enzymweg, der das menschliche Immunsystem vor krankheitsverursachenden Eindringlingen wie Viren warnt. Seitdem haben Forscher herausgefunden, dass die cGAS-Signalübertragung eine uralte, konservierte Verteidigungsstrategie ist, die sich von Bakterien bis zu Säugetieren erstreckt. Eine neue Studie aus dem Chen-Labor, veröffentlicht in Natur berichtet über einen neuartigen Mechanismus, den Bakterien nutzen, um die Wirksamkeit der cGAS-vermittelten Immunantwort zu steigern.

„Diese Arbeit zeigt, dass die antivirale Funktion des menschlichen cGAS-Signalwegs in Bakterien hochgradig konserviert ist, und enthüllt einen neuen Mechanismus im Wettrüsten zwischen Bakterien und den Viren, die sie infizieren, kurz Bakteriophagen oder „Phagen“ genannt“, sagte Dr. Chen , Professor für Molekularbiologie.

Dr. Chen, ebenfalls Ermittler des Howard Hughes Medical Institute und Direktor des Zentrums für Entzündungsforschung an der UTSW, erhielt 2019 für seine cGAS-Entdeckungen einen Breakthrough Prize in Life Sciences. Zu diesen Fortschritten gehören die Identifizierung von cGAS als das Enzym, das das menschliche Immunsystem vor dem Eindringen von Mikroben warnt, sowie mehrere Schlüsselschritte in diesem Signalweg. Seine Arbeit löste ein jahrhundertealtes Rätsel und öffnete die Tür für die Entwicklung von Medikamenten zur Modulation der Immunantwort zur Bekämpfung von Krankheiten wie Lupus und Krebs.

Lange bevor ihre Rolle als genetisches Material verstanden wurde, war bekannt, dass DNA das Immunsystem aktiviert. Dr. Chens Untersuchung des cGAS-Signalwegs enthüllte den Mechanismus, der der Immunantwort auf DNA zugrunde liegt.

„Die Erhaltung der cGAS-Signalgebung über Arten hinweg – von Bakterien bis zu Säugetieren – weist auf die grundlegende Bedeutung des Signalwegs im Immunsystem hin“, sagte Dr. Chen, ebenfalls Forscher am Center for the Genetics of Host Defense, Mitglied von Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center und Inhaber des George L. MacGregor Distinguished Chair in Biomedical Science. Er erklärte, dass die Natur Studie enthüllt einen Mechanismus, den Bakterien verwenden, um die cGAS-Aktivität zu erhöhen, um Phagen-Gegenangriffe zu überwinden. Viren können sich nur vermehren, wenn sie die Replikationsmaschinerie der von ihnen infizierten Zellen kapern, also ist es das Ziel der Bakterien, dies zu verhindern.

Viren versuchen, die Abwehr der Bakterien lange genug aufzuhalten, um sich zu replizieren – in einigen Fällen eine Sache von Minuten – und Bakterien versuchen, die Phagen zu erobern, bevor sich die Viren vermehren können, sagten die Forscher.

Dr. Chen sagte, er hoffe, dass die Arbeit zu einem tieferen Verständnis der menschlichen Immunität in einer Zeit führe, in der Infektionskrankheiten aufgrund der anhaltenden COVID-19-Pandemie ein heißes Forschungsgebiet seien.

„Diese Arbeit steht nicht in direktem Zusammenhang mit einer bestimmten menschlichen Krankheit, sondern befasst sich mit einer grundlegenden Frage, wie Bakterien Virusinfektionen bekämpfen“, sagte er. „Die Untersuchung der Anti-Phagen-Immunabwehr in Bakterien führte zur Entdeckung des CRISPR-Systems, das Wissenschaftler jetzt für die Genbearbeitung verwenden. Wir denken, dass laufende Studien zu anderen Wegen der Anti-Phagen-Immunität laufen – wie zum Beispiel dem cGAS-Regulationsweg, den wir dabei entdeckt haben Studie – kann auch zu neuen Entwicklungen in Biotechnologie und Medizin führen.“

Der bakterielle Abwehrweg mit cGAS existiert zusammen mit CRISPR und anderen Abwehrsystemen, die Bakterien entwickelt haben, erklärte Dr. Chen. Die Redundanz ermöglicht es Bakterien, neue Anti-Phagen-Waffen zu starten, wenn eine Verteidigungslinie versagt.

Die Studie stellt eine neue Richtung für das Labor dar, das sich zuvor auf Säugetier-cGAS konzentrierte. Der Hauptautor Justin Jenson, Ph.D., erhielt kürzlich die höchste Auszeichnung der Universität für Postdoktoranden – den Brown-Goldstein Award – auf der Grundlage der Experimente im Natur lernen. Dieser Preis ist nach den ersten Nobelpreisträgern der UT Southwestern, Michael S. Brown, MD, und Joseph L. Goldstein, MD, benannt

Dr. Jenson und das Team identifizierten eine neuartige Proteinmodifikation, die die bakterielle Abwehr gegen Phagen verstärkt und über cGAS wirkt, was die Rolle des Enzyms beim Menschen widerspiegelt. Das Team wandte sich dann der Virusseite des Wettrüstens zu und führte einen genetischen Screen durch, der ein Phagen-codiertes Protein enthüllte, das sich gegen den Anti-Phagen-Reaktionsweg der Bakterien wehrt.

Sowohl bei Menschen als auch bei Bakterien arbeitet cGAS in einem Signalweg, um einen zweiten Botenstoff namens cGAMP (zyklisches GMP-AMP) zu erzeugen, um die Virusinvasion zu bekämpfen. Das Chen-Labor fand heraus, dass einige Phagen, wie die in dieser Studie, einen Gegenangriff starten können, um cGAMP abzulenken.

„Diese Phagen produzieren einen Wirkstoff, der wie ein ‚Schwamm‘ funktioniert, um cGAMP zu binden und zu sequestrieren“, sagte Dr. Chen. Wenn dieser Gegenangriff erfolgreich ist, macht er die Abwehr der Bakterien zunichte, indem er cGAMP daran hindert, eine Phageninfektion abzuwehren, und den Phagen Zeit verschafft, sich zu replizieren und Bakterien in der Nähe zu infizieren.

Aber der Kampf endet hier nicht. Die Forscher fanden heraus, dass sich einige Bakterien angepasst haben, um sich gegen einen Phagen-Gegenangriff zu wehren, indem sie die Enzymaktivität von cGAS erhöhen, was zur Produktion von zusätzlichem cGAMP führt, um den „Schwammangriff“ der Phagen zu überwinden.

Dr. Jenson fügte hinzu, dass sich der Kampf zwischen Bakterien und Phagen über Milliarden von Jahren entwickelt hat, wobei sowohl Bakterien als auch Phagen ständig mutieren, um neue Strategien zu entwickeln, um sich in einem ständig eskalierenden Hin und Her gegenseitig zu besiegen.

Das Zusammenspiel von Abwehrstrategien von Bakterien und Phagen ähnelt der menschlichen Reaktion auf Krankheitserreger wie Bakterien und Viren, obwohl spezifische Strategien variieren. Aus diesem Grund könnte ein besseres Verständnis der uralten Rivalität zwischen Bakterien und Phagen zu Erkenntnissen über menschliche Krankheiten und vielleicht eines Tages zu Strategien zu ihrer Behandlung oder sogar Vorbeugung führen, sagten die Forscher.