Signalproteine ​​spielen Schlüsselrolle in der Tuberkulosebiologie

Eine Reihe von 10 Signalproteinen, die in der Mikrobe gefunden werden, die Tuberkulose (TB) verursacht, spielen laut neuesten Forschungsergebnissen eine viel größere Rolle bei der Regulierung des Wachstums, der Entwicklung und des Verhaltens des Bakteriums als bisher angenommen. Die Studie wurde von Forschern der UW School of Medicine und Seattle Children’s geleitet.

TB ist nach wie vor eine tödliche Krankheit, an der jährlich weltweit mehr als 1,6 Millionen Menschen sterben. Es gibt Medikamente zur Behandlung von TB, aber sie sind schwer einzunehmen. Patienten benötigen oft viele Monate lang täglich eine Handvoll Pillen. Darüber hinaus sind multiresistente Stämme, die praktisch nicht behandelbar sind, eine wachsende Bedrohung. Es wird immer wichtiger, neue Therapien zu entwickeln.

„Unsere Ergebnisse sprechen eine grundlegende Frage der Biologie an, aber da es sich um sehr ‚drugable‘ Proteine ​​handelt, können die Ergebnisse dazu beitragen, Medikamente zu finden, die die permanente TB-Pandemie behandeln können“, sagte Christoph Grundner, Hauptforscher am Zentrum für Forschung des Seattle Children’s Research Institute Global Infectious Disease Research und außerordentlicher Professor für Pädiatrie an der UW School of Medicine, der das Forschungsprojekt beaufsichtigte.

Der Artikel, der die Ergebnisse beschreibt, wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Naturmikrobiologie. Andrew Frando, ein Doktorand, und Vishant Boradia, ein Postdoktorand im Grundner-Labor, waren die Hauptautoren der Veröffentlichung.

In ihrer Studie untersuchten Grundner und seine Kollegen eine Gruppe von Signalproteinen namens Kinasen, die das Zellverhalten regulieren. Kinasen signalisieren, indem sie energiereiche Moleküle, sogenannte Phosphate, an andere Proteine ​​binden, um die Aktivität der Proteine ​​zu regulieren, ein Prozess, der als Phosphosignalisierung bezeichnet wird.

Viele Jahre lang glaubten Biologen, dass Bakterien hauptsächlich eine Art von Kinasesystem verwendeten, das sogenannte Zweikomponentensystem, während Eukaryoten, aus denen Arten bestehen, deren Zellen Zellkerne haben, wie Pflanzen, Pilze und Tiere, hauptsächlich ein komplizierteres System verwendeten, das aus zwei Komponenten besteht Kinasen, die als Ser/Thr-Proteinkinasen (STPKs) bezeichnet werden, so genannt, weil sie vorzugsweise die Proteinaminosäuren Serin und Threonin phosphorylieren.

In den letzten Jahren deuteten jedoch zunehmende Beweise aus der Genomsequenzierung und anderen Forschungen darauf hin, dass Bakterien viele SPTK-Phosphosignalisierungssysteme hatten, die denen in Eukaryoten ähneln. Doch trotz dieser Erkenntnisse war die vorherrschende Meinung, dass sie wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle in der Bakterienbiologie spielten.

„Was wir gesehen haben, passte nicht in dieses Konzept“, sagt Grundner. „Wir dachten, dass diese SPTKs viel mehr leisten, als man ihnen zugetraut hat.“

Um dies herauszufinden, beschlossen Grundner und seine Kollegen, SPTKs in dem Bakterium zu untersuchen, das TB verursacht, Mycobacterium tuberculosis. Diese 11 Proteine ​​sind in der äußeren Membran des Bakteriums verankert, wo sie als Sensoren dienen könnten, die Veränderungen in der Umgebung des Bakteriums erkennen und diese Informationen in die Zelle übertragen. Die Tatsache, dass es nur 11 SPTKs gab, sei ein Vorteil, sagte Grundner, da dies eine überschaubare Zahl zum Untersuchen sei, aber immer noch groß genug, um zu sehen, ob sie Teil eines komplizierteren Netzwerks seien.

Um die Rolle dieser Kinasen zu untersuchen, verwendeten die Forscher eine Technik namens Massenspektrometrie, um zu bestimmen, welche Proteine ​​von welchen Kinasen phosphoryliert wurden und wo sie phosphoryliert wurden. Die Ergebnisse werden als Phosphoproteom eines Organismus bezeichnet.

Sie fanden heraus, dass die Wirkung der 11 STPKs in Mycobacterium tuberculosis weit verbreitet ist. Sie phosphorylieren mehr als 14.000 einzigartige Stellen und verursachen Proteinmodifikationen, die mehr als 80 % der Proteine ​​in der Zelle betreffen. Dazu gehört die Interaktion mit der Proteinmaschinerie, die etwa 30 % der Gene des Bakteriums reguliert.

„Was wir gelernt haben, war, dass die Signalsysteme von TB – und wahrscheinlich auch von anderen Bakterien – so kompliziert und miteinander verbunden sind wie alles, was wir bei Eukaryoten gesehen haben“, sagte Grundner. „Die Signalkapazität dieser STPKs ist erstaunlich.“

TB-Forscher könnten nun anhand dieser Analyse des Phosphoproteoms des Bakteriums herausfinden, wie das Bakterium beispielsweise im Wirt überleben, sich an die Immunantwort des Wirts anpassen oder Antibiotika widerstehen könne, so Grundner.

„Wenn wir dann die Kinase identifizieren können, die hauptsächlich dafür verantwortlich ist, dann haben wir das potenzielle Ziel für das Medikament“, sagte er.