Die Studie liefert Hinweise darauf, warum einige schlimme Infektionen bestehen bleiben

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der University of Utah Health beschreibt einen neuartigen Mechanismus, den infektiöse Bakterien verwenden, um sich schnell an Umweltstress anzupassen. Die Entdeckung könnte helfen zu erklären, warum bestimmte Arten von häufigen Infektionen – wie Harnwegs- und Blutbahninfektionen wie Sepsis – schwer zu beseitigen sind.

Der Mechanismus, beschrieben in der Zeitschrift Nukleinsäureforschung, verändert die Präzision, mit der die Bakterien Proteine ​​herstellen, komplexe Moleküle, die den größten Teil der Arbeit in den Zellen verrichten. Diese Veränderungen können die Überlebenschancen der Bakterien verbessern.

„Das Verständnis, wie Krankheitserreger Stresssituationen überleben, kann neue Ziele für die Entwicklung antimikrobieller Medikamente und Impfstoffe aufzeigen“, sagte Matthew Mulvey, Ph.D., Professor für Pathologie an der U of U Health.

Anpassen oder sterben

Wenn Bakterien ihren Wirt infizieren, sind sie Stress ausgesetzt, wie z. B. einer extrem salzigen oder sauren Umgebung oder neuartigen Antibiotika, die dem Erreger leicht den Untergang bringen könnten. Wenn der Stressor auch nur einen der Schlüsselwege lahmlegt, die die Bakterien zum Überleben brauchen, könnte die gesamte Population absterben.

Bakterien können sich jedoch anpassen, eine Fähigkeit, die auf einer leichten Wendung zu den Grundprinzipien der Biologie beruht.

Dogma besagt, dass jedes Gen Anweisungen zur Herstellung einer einzigen Art von Protein enthält. Ein Molekül namens Transfer-RNA (tRNA) verwendet dann diese Anweisungen, um die Produktion von Proteinen zu überwachen. In Zeiten von Stress können zufällige Änderungen des tNRA-vermittelten Prozesses jedoch ein besonders schneller Weg sein, um die Proteinanordnung einer Zelle zu verändern. Dadurch können nützliche neue Proteine ​​entstehen, die dem Organismus beim Gedeihen helfen.

„Es wächst die Erkenntnis, dass ein bisschen Rauschen im System gut sein kann“, sagte Mulvey.

Veränderte Erwartungen

Die Entdeckung kam von einem kleinen Zufall. Ein ehemaliger Doktorand in Mulveys Labor stolperte über ein bakterielles Enzym namens MiaA, das sich sowohl als besonders empfindlich gegenüber Umweltstress als auch als zentral für die Regulierung der Proteinexpression herausstellte. In einem Experiment schuf er eine Version eines besonders krankheitserregenden Bakteriums, dem das für MiaA kodierende Gen fehlte.

„Jede Art von Stress, dem wir den MiaA-defizienten Stamm ausgesetzt haben, schien Probleme zu bereiten“, sagt der Co-Erstautor der Studie, Matthew Blango, Ph.D., der jetzt Nachwuchsgruppenleiter am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung ist Infektionsbiologie in Jena, Deutschland. „Also dachten wir wirklich, dass dieses Protein eine wichtige Rolle bei der Genregulation spielen könnte.“

Bakterien ohne MiaA wuchsen nicht gut und verursachten bei Mäusen keine Harnwegsinfektionen oder Sepsis. Dies geschah auch, als die Forscher die Bakterien so manipulierten, dass sie zu viel MiaA exprimierten. „Es scheint eine Goldilocks-Zone zu geben, in der genau die richtige Menge an MiaA die optimale Stressreaktion ermöglicht“, sagte Blango.

Die ehemalige Doktorandin Brittany Fleming, Ph.D., die Co-Erstautorin der Studie, sah, wie schlecht die Dinge liefen, als die MiaA-Werte aus dem Gleichgewicht waren, und untersuchte dies weiter. Sie entdeckte, dass das Ausschalten von MiaA ein zufälliges „Frameshifting“ verursachte – ein Fehler, bei dem tRNA genetische Codes aus drei Buchstaben liefert, die in Proteine ​​übersetzt werden, die um einen Buchstaben abweichen. Beispielsweise könnte ein genetischer Code von „cat cat gta“ beim Frameshift als „atc atg ta…“ lauten. Bei den Bakterien war das Ergebnis einer solchen Verschiebung eine beeinträchtigte Produktion wichtiger Proteine ​​und die Produktion unerwarteter Proteine.

Zusätzliche Experimente des Co-Erstautors und Doktoranden Alexis Rousek zeigten, dass sich ändernde MiaA-Spiegel die Verfügbarkeit von Schlüsselmetaboliten verändern könnten, die in andere wichtige Stressreaktionswege innerhalb der Bakterien einfließen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MiaA eine Schlüsselrolle in einem Netz von Signalwegen spielt, die die Stressresistenz von Krankheitserregern beeinflussen können.

Laut Mulvey besteht der nächste Schritt seines Labors darin, herauszufinden, wie Umweltstress die MiaA-Spiegel in Bakterien verändert.

Die Implikationen für diese Forschung können über die Infektionskontrolle hinausgehen. Menschen exprimieren eine Version von MiaA, die mit bestimmten Krebsarten und Stoffwechselerkrankungen in Verbindung steht. „Was wir über die Funktionsweise von MiaA gelernt haben, ist wahrscheinlich für die Erforschung von Krebs und anderen nicht ansteckenden Krankheiten des Menschen relevant“, sagte Mulvey.