Wissenschaftler finden heraus, dass die „Gelenke“ der RNA eine Schlüsselrolle in unserer Genexpression spielen

Wissenschaftler der University of Chicago haben eine neue Lücke in unserem Verständnis der Funktionsweise unserer Gene entdeckt. Das Team unter der Leitung von Chuan He, John T. Wilson Distinguished Service Professor für Chemie, Biochemie und Molekularbiologie an der UChicago, beleuchtete ein seit langem bestehendes Rätsel, das mit einer gemeinsamen Art und Weise zu tun hat, wie unsere Gene modifiziert werden, die als RNA-Methylierung bekannt ist.

Veröffentlicht am 27. Januar in Wissenschaft, Der Befund könnte Auswirkungen auf Gentherapien für Krankheiten sowie auf unser Bild von Genexpression, Entwicklung und Evolution haben.

Kurswechsel

Seit mehr als einem Jahrzehnt konzentriert sich das Labor von Chuan He darauf, das Rätsel eines Phänomens namens RNA-Methylierung zu lösen, von dem wir zunehmend verstehen, dass es eine Schlüsselrolle in unserem Körper und Leben spielt – von Krebs über PTBS bis hin zum Altern.

Im 20. Jahrhundert dachten wir, dass die DNA der Bauplan für die Zelle ist und von dort aus alles originalgetreu kopiert und ausgeführt wird. Aber nach und nach begannen wir zu lernen, dass das nicht das ganze Bild ist. DNA ist die grundlegende Gebrauchsanweisung, aber unser Körper reagiert auf unsere Erfahrungen und die Umgebung, indem er einige Gene nach Bedarf ein- und ausschaltet. Zum Beispiel kann unsere Haut auf Sonneneinstrahlung reagieren, indem sie mehr Melanin produziert, das die Haut schützt; oder eine Pflanze kann ihr Wachstumsmuster in Dürrezeiten ändern, um kürzer zu werden und somit weniger Wasser zu benötigen.

Eine Möglichkeit, wie unser Körper dies tut, ist ein Prozess namens RNA-Methylierung, an dessen Entschlüsselung Hes Labor seit 2010 arbeitet.

Im Allgemeinen kopiert die RNA die DNA und gibt die Anweisungen an die Zelle weiter, um verschiedene Proteine ​​herzustellen. Aber die RNA ändert diese Anweisungen auf dem Weg. Eine Möglichkeit, ein bestimmtes Gen ein- oder auszuschalten, besteht darin, ein kleines Molekül namens Methylgruppe an die Boten-RNA anzuhängen. Diese Veränderung, die als Methylierung bekannt ist, modifiziert die Anweisungen, die ausgeführt werden, und verändert den Verlauf, wie Ihre DNA exprimiert wird.

Wissenschaftler wussten, dass dies wichtig war, aber sie wussten nicht genau, wie der Prozess in Zellen abläuft. Wie wählt die Zelle die zu methylierenden Stellen aus?

„Dies ist ein unglaublich wichtiger Prozess, der in allem von Fischen über Kühe bis hin zu uns abläuft – so werden einige Zellen zu Haut und andere zu Augen und andere zu Muskeln – aber uns fehlte das Verständnis des Mechanismus selbst“, sagte He. „Zum Beispiel konnten wir sehen, dass nur ein kleiner Teil der genetischen Sequenz methyliert ist, aber wir wussten nicht, wie diese bestimmten Stellen ausgewählt werden.“

Seine Gruppe entdeckte, dass Zellen bestimmte Stellen nicht zum Methylieren auswählen; vielmehr suchen sie sich aus, wo sie nicht methylieren sollen. Und sie glauben, dass der Mechanismus in den Gelenken der Boten-RNA liegt.

Nachdem die RNA die DNA in Ihrer Zelle kopiert hat, wird sie in Scheiben geschnitten. Einige Teile der Boten-RNA werden herausgeschnitten, und die verbleibenden Teile werden zusammengeklebt und durch ein Molekül gebunden, das als „Exon-Verbindungskomplex“ bezeichnet wird.

Das Team fand heraus, dass diese Exon-Verbindungsmoleküle einen Einfluss darauf haben, ob ein bestimmter Abschnitt der Boten-RNA methyliert werden kann oder nicht. Wenn die RNA-Stücke kurz sind, blockieren die beiden sperrigen Moleküle an beiden Enden jegliche Methylierung. Aber längere RNA-Stücke mit mehr Platz dazwischen liegen frei und können methyliert werden.

Die Entdeckung könnte große Auswirkungen sowohl auf die Biologie als auch auf die Medizin haben, erklärten die Autoren.

„Eine bedeutende Entdeckung“

Eine mögliche Auswirkung hat mit künstlichen Genen zu tun. Im Rahmen von Gentherapien für Krebs und andere Erkrankungen sowie für die Grundlagenforschung zum Verständnis der Funktionsweise der Biologie erstellen Wissenschaftler häufig Abschnitte künstlicher Gene und senden sie in Zellen. Wenn zum Beispiel der Tumor eines Patienten außer Kontrolle gerät, könnten Wissenschaftler ein künstliches Gen entwickeln, das ihm sagt, dass er aufhören soll.

Aber die Art und Weise, wie Wissenschaftler diese künstlichen Gene bisher hergestellt haben, beinhaltet keine Exon-Junction-Komplexe in der RNA. Da die Exon-Junction-Komplexe eine so wichtige Rolle bei der normalen Genexpression spielen, könnte es Auswirkungen haben, sie wegzulassen, die Wissenschaftler nicht berücksichtigt hatten.

„Wenn Menschen Reporter für die Genexpression oder sogar in der Gentherapie entwickeln, gibt es diese zusätzliche Regulierungsebene, die man beim Design berücksichtigen muss“, sagte He. „Ohne diese Verpackung könnte es hypermethyliert werden, was bedeutet, dass es keine exakte Nachahmung des natürlichen Prozesses ist.“

Die Entdeckung ist auch ein großer Schritt vorwärts in unserem Verständnis von Biologie und Evolution, sagte er.

Das Team beobachtete Beweise für diesen Prozess in allem, vom Zebrafisch bis zum Menschen, aber nicht bei Schalentieren oder Insekten. „Vertebraten haben dies also möglicherweise entwickelt, um die Stabilität ihres genetischen Materials zu optimieren“, erklärte er.

Zum Beispiel haben Gehirngewebe und Herzgewebe beim Menschen sehr unterschiedliche Mengen an Exon-Junction-Komplexen. Das bedeutet, dass es eine Rolle dabei spielen könnte, wie sich Zellen differenzieren, wenn sie sich aus einem Embryo entwickeln, sagte He.

„Diese Entdeckung deutet auf eine neue Ebene der Genexpressionsregulierung und einen neuen Weg hin, um die Stabilität von mRNA im Allgemeinen zu regulieren“, sagte He. „Wir werden lange daran arbeiten, die gesamten Auswirkungen zu verstehen.“