Studie identifiziert bakterielle Waffen, die zur Behandlung menschlicher Krankheiten eingesetzt werden könnten

Wenn es darum geht, Eindringlinge abzuwehren, funktionieren Bakterien auf bemerkenswert ähnliche Weise wie menschliche Zellen und besitzen die gleiche Kernmaschinerie, die erforderlich ist, um Immunwege ein- und auszuschalten, so eine neue Studie der University of Colorado Boulder.

Die Studie, veröffentlicht am 8. Februar in der Zeitschrift Naturwirft auch Licht darauf, wie diese gemeinsame, uralte Maschinerie – ein Cluster von Enzymen, die als Ubiquitin-Transferasen bekannt sind – funktioniert.

Ein besseres Verständnis und möglicherweise eine Neuprogrammierung dieser Maschine könnte letztendlich den Weg zu neuen Ansätzen zur Behandlung einer Vielzahl menschlicher Krankheiten ebnen, von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn bis hin zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson, so die Autoren.

„Diese Studie zeigt, dass wir uns gar nicht so sehr von Bakterien unterscheiden“, sagte Seniorautor Aaron Whiteley, Assistenzprofessor am Institut für Biochemie. „Wir können viel über die Funktionsweise des menschlichen Körpers lernen, indem wir diese bakteriellen Prozesse untersuchen.“

Das nächste CRISPR?

Die Studie ist nicht die erste, die die Lektionen aufzeigt, die Bakterien Menschen beibringen können.

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass Teile des menschlichen Immunsystems möglicherweise von Bakterien abstammen, wobei die Evolution komplexere Iterationen von bakteriellen Virenbekämpfungsinstrumenten im Pflanzen- und Tierreich hervorgebracht hat.

Im Jahr 2020 gewann die Biochemikerin Jennifer Doudna von der University of California Berkeley den Nobelpreis für CRISPR, ein Gen-Editing-Tool, das ein anderes obskures System umfunktioniert, das Bakterien verwenden, um ihre eigenen Viren, die als Phagen bekannt sind, abzuwehren.

Die Aufregung um CRISPR entfachte erneutes wissenschaftliches Interesse an der Rolle, die Proteine ​​und Enzyme bei der Immunantwort gegen Phagen spielen.

„In den letzten drei bis fünf Jahren haben die Leute erkannt, dass CRISPR nicht endet. Das Potenzial ist so viel größer“, sagte Whiteley.

Fehlendes Glied in der Evolutionsgeschichte

Für die Studie arbeiteten Whiteley und Co-Erstautorin Hannah Ledvina, eine Jane Coffin Childs Postdoctoral Fellow in der Abteilung, mit Biochemikern der University of California San Diego zusammen, um mehr über ein Protein namens cGAS (zyklische GMP-AMP-Synthase) zu erfahren, das zuvor gezeigt wurde sowohl beim Menschen als auch in einfacherer Form bei Bakterien vorhanden sein.

Bei Bakterien und Menschen ist cGAS entscheidend für den Aufbau einer nachgeschalteten Abwehr, wenn die Zelle einen viralen Eindringling wahrnimmt. Doch was diesen Prozess in Bakterien reguliert, war bisher unbekannt.

Mithilfe einer ultrahochauflösenden Technik namens Kryo-Elektronenmikroskopie neben anderen genetischen und biochemischen Experimenten untersuchte Whiteleys Team die Struktur des evolutionären Vorgängers von cGAS in Bakterien aus der Nähe und entdeckte zusätzliche Proteine, die Bakterien verwenden, um cGAS bei der Verteidigung der Zelle zu unterstützen vor Virenbefall.

Insbesondere entdeckten sie, dass Bakterien ihr cGAS modifizieren, indem sie eine optimierte „All-in-One-Version“ der Ubiquitin-Transferase verwenden, einer komplexen Sammlung von Enzymen, die beim Menschen Immunsignale und andere kritische zelluläre Prozesse steuern.

Da Bakterien einfacher genetisch zu manipulieren und zu untersuchen sind als menschliche Zellen, eröffnet diese Entdeckung eine neue Welt voller Möglichkeiten für die Forschung, sagte Ledvina.

„Die Ubiquitin-Transferasen in Bakterien sind ein fehlendes Glied in unserem Verständnis der Evolutionsgeschichte dieser Proteine.“

Proteine ​​bearbeiten

Die Studie enthüllte auch, wie diese Maschine funktioniert, und identifizierte zwei Schlüsselkomponenten – Proteine ​​namens Cap2 und Cap3 (CD-NTase-assoziiertes Protein 2 und 3) – die als Ein- bzw. Ausschalter für die cGAS-Reaktion dienen.

Whiteley erklärte, dass Ubiquitin beim Menschen nicht nur eine Schlüsselrolle bei der Immunantwort spielt, sondern auch als eine Art Marker für zellulären Müll dienen kann, indem überschüssige oder alte Proteine ​​abgebaut und zerstört werden. Wenn dieses System aufgrund von Mutationen in der Maschine ausfällt, können sich Proteine ​​ansammeln und Krankheiten wie Parkinson auftreten.

Die Autoren betonen, dass noch viel mehr Forschung erforderlich ist, aber die Entdeckung öffnet aufregende wissenschaftliche Türen. So wie Wissenschaftler das alte bakterielle Abwehrsystem CRISPR in eine scherenähnliche Biotechnologie umgewandelt haben, die Mutationen aus der DNA herausschneiden kann, glaubt Whiteley, dass Teile der bakteriellen Ubiquitin-Transferase-Maschine – nämlich Cap3, der „Ausschalter“ – letztendlich so programmiert werden könnten, dass sie das Problem beseitigen Proteine ​​und behandeln Krankheiten beim Menschen.

Er und sein Team haben mit Hilfe von Venture Partners an der CU Boulder bereits einen Antrag auf Schutz des geistigen Eigentums gestellt und treiben weitere Forschung voran.

„Je mehr wir über Ubiquitin-Transferasen und ihre Entwicklung verstehen, desto besser ist die wissenschaftliche Gemeinschaft gerüstet, um diese Proteine ​​therapeutisch anzugreifen“, sagte Whiteley. „Diese Studie liefert wirklich klare Beweise dafür, dass die Maschinen in unserem Körper, die nur für die Aufrechterhaltung der Zelle wichtig sind, in Bakterien begannen und einige wirklich aufregende Dinge taten.“