Computermodell des Influenzavirus zeigt universelles Impfstoffversprechen

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation gibt es jedes Jahr weltweit schätzungsweise 1 Milliarde Influenza-Fälle, zwischen 3-5 Millionen schwere Fälle und bis zu 650.000 grippebedingte Atemwegs-Todesfälle. Impfstoffe gegen die saisonale Grippe müssen jedes Jahr neu formuliert werden, um den überwiegend zirkulierenden Stämmen zu entsprechen. Wenn der Impfstoff zum vorherrschenden Stamm passt, ist er sehr wirksam; Wenn es jedoch nicht übereinstimmt, bietet es möglicherweise wenig Schutz.

Die Hauptziele des Grippeimpfstoffs sind zwei Oberflächenglykoproteine, Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA). Während das HA-Protein dem Virus hilft, sich an die Wirtszelle zu binden, wirkt das NA-Protein wie eine Schere, um die HA von der Zellmembran abzuschneiden, sodass sich das Virus replizieren kann. Obwohl die Eigenschaften beider Glykoproteine ​​bereits früher untersucht wurden, existiert kein vollständiges Verständnis ihrer Bewegung.

Zum ersten Mal haben Forscher der University of California San Diego ein Computermodell des H1N1-Virus auf atomarer Ebene erstellt, das neue Schwachstellen durch „Atmungs-“ und „Kippbewegungen“ von Glykoproteinen aufdeckt. Diese Arbeit, veröffentlicht in ACS Central Scienceschlägt mögliche Strategien für das Design zukünftiger Impfstoffe und Virostatika gegen Influenza vor.

„Als wir zum ersten Mal sahen, wie dynamisch diese Glykoproteine ​​waren, wie stark sie atmen und sich neigen, fragten wir uns tatsächlich, ob mit unseren Simulationen etwas nicht stimmt“, sagte Rommie Amaro, angesehene Professorin für Chemie und Biochemie, die die Hauptforscherin des Projekts ist . „Sobald wir wussten, dass unsere Modelle richtig waren, erkannten wir das enorme Potenzial dieser Entdeckung. Diese Forschung könnte verwendet werden, um Methoden zu entwickeln, um das Protein verschlossen zu halten, damit es ständig für Antikörper zugänglich ist.“

Traditionell zielten Grippeimpfstoffe auf den Kopf des HA-Proteins ab, basierend auf Standbildern, die das Protein in einer engen Formation mit wenig Bewegung zeigten. Amaros Modell zeigte die dynamische Natur des HA-Proteins und enthüllte eine Atembewegung, die eine zuvor unbekannte Stelle der Immunantwort freilegte, die als Epitop bekannt ist.

Diese Entdeckung ergänzte frühere Arbeiten eines der Co-Autoren der Veröffentlichung, Ian A. Wilson, Hansen-Professor für Strukturbiologie am Scripps Research Institute, der einen Antikörper entdeckt hatte, der weitgehend neutralisiert – mit anderen Worten, nicht stammspezifisch – und gebunden an einen Teil des Proteins, der unbelichtet erschien. Dies deutete darauf hin, dass die Glykoproteine ​​dynamischer waren als bisher angenommen, was dem Antikörper die Möglichkeit gab, sich anzulagern. Die Simulation der Atembewegung des HA-Proteins stellte eine Verbindung her.

NA-Proteine ​​zeigten auch Bewegung auf atomarer Ebene mit einer Kopfneigungsbewegung. Dies lieferte den Co-Autoren Julia Lederhofer und Masaru Kanekiyo vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases eine wichtige Erkenntnis. Als sie Rekonvaleszentenplasma betrachteten – also Plasma von Patienten, die sich von der Grippe erholten – fanden sie Antikörper, die speziell auf die sogenannte „dunkle Seite“ von NA unter dem Kopf abzielten.

Ohne die Bewegung der NA-Proteine ​​zu sehen, war nicht klar, wie die Antikörper auf das Epitop zugreifen. Die von Amaros Labor erstellten Simulationen zeigten einen unglaublichen Bewegungsbereich, der Aufschluss darüber gab, wie das Epitop für die Antikörperbindung freigelegt wurde.

Die von Amaros Team erstellte H1N1-Simulation enthält eine enorme Menge an Details – 160 Millionen Atome wert. Eine Simulation dieser Größe und Komplexität kann nur auf wenigen ausgewählten Maschinen auf der Welt ausgeführt werden. Für diese Arbeit verwendete das Amaro-Labor Titan im Oak Ridge National Lab, ehemals einer der größten und schnellsten Computer der Welt.

Amaro stellt die Daten anderen Forschern zur Verfügung, die noch mehr darüber aufdecken können, wie sich das Influenzavirus bewegt, wächst und sich entwickelt. „Wir interessieren uns hauptsächlich für HA und NA, aber es gibt auch andere Proteine, den M2-Ionenkanal, Membranwechselwirkungen, Glykane, so viele andere Möglichkeiten“, sagte Amaro.

„Dies ebnet auch anderen Gruppen den Weg, ähnliche Methoden auf andere Viren anzuwenden. Wir haben in der Vergangenheit SARS-CoV-2 und jetzt H1N1 modelliert, aber es gibt andere Grippevarianten, MERS, RSV, HIV – das ist nur das Anfang.“