„Lebende Medizin“ zur Bekämpfung von arzneimittelresistenten Lungeninfektionen

Forscher haben die erste „lebende Medizin“ zur Behandlung von Lungeninfektionen entwickelt. Die Behandlung zielt auf Pseudomonas aeruginosa ab, eine Bakterienart, die von Natur aus gegen viele Arten von Antibiotika resistent ist und eine häufige Infektionsquelle in Krankenhäusern darstellt.

Die Behandlung umfasst die Verwendung einer modifizierten Version des Bakteriums Mycoplasma pneumoniae, das Entfernen seiner Fähigkeit, Krankheiten zu verursachen, und seine Umnutzung zum Angriff auf P. aeruginosa. Das modifizierte Bakterium wird in Kombination mit niedrig dosierten Antibiotika eingesetzt, die sonst alleine nicht wirken würden.

Die Forscher testeten die Wirksamkeit der Behandlung an Mäusen und stellten fest, dass sie Lungeninfektionen signifikant reduzierte. Die „lebende Medizin“ verdoppelte die Überlebensrate der Maus im Vergleich zu keiner Behandlung. Die Verabreichung einer einzigen hohen Dosis der Behandlung zeigte keine Anzeichen von Toxizität in der Lunge. Nach Abschluss der Behandlung beseitigte das angeborene Immunsystem die veränderten Bakterien innerhalb von vier Tagen.

Die Ergebnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht Naturbiotechnologie . Die Studie wurde von Forschern des Centre for Genomic Regulation (CRG) and Pulmobiotics in Zusammenarbeit mit dem Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), der Hospital Clinic de Barcelona und dem Institute of Agrobiotechnology (IdAB), einer gemeinsamen Forschungsarbeit, geleitet Institut des spanischen CSIC und der Regierung von Navarra.

Infektionen mit P. aeruginosa sind schwierig zu behandeln, da die Bakterien in Lebensgemeinschaften leben, die Biofilme bilden. Biofilme können sich an verschiedenen Oberflächen im Körper festsetzen und undurchdringliche Strukturen bilden, die der Reichweite von Antibiotika entgehen.

P. aeruginosa-Biofilme können auf der Oberfläche von Endotrachealtuben wachsen, die von kritisch kranken Patienten verwendet werden, die mechanische Beatmungsgeräte zum Atmen benötigen. Dies verursacht eine beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP), eine Erkrankung, die einen von vier (9–27 %) Patienten betrifft, die eine Intubation benötigen. Die Inzidenz übersteigt 50 % bei Patienten, die wegen schwerem COVID-19 intubiert wurden. VAP kann die Verweildauer auf der Intensivstation um bis zu dreizehn Tage verlängern und tötet bis zu einen von acht Patienten (9–13 %).

Die Autoren der Studie konstruierten M. pneumoniae so, dass es Biofilme auflöst, indem sie es mit der Fähigkeit ausstatteten, verschiedene Moleküle zu produzieren, darunter Pyocine, Toxine, die natürlicherweise von Bakterien produziert werden, um das Wachstum von Pseudomonas-Bakterienstämmen abzutöten oder zu hemmen. Um seine Wirksamkeit zu testen, sammelten sie P. aeruginosa-Biofilme aus den Endotrachealtuben von Patienten auf Intensivstationen. Sie fanden heraus, dass die Behandlung die Barriere durchdrang und die Biofilme erfolgreich auflöste.

„Wir haben einen Rammbock entwickelt, der antibiotikaresistente Bakterien belagert. Die Behandlung stanzt Löcher in ihre Zellwände und bietet entscheidende Eintrittspunkte für Antibiotika, um einzudringen und Infektionen an ihrer Quelle zu beseitigen. Wir glauben, dass dies eine vielversprechende neue Strategie ist, die angegangen werden kann die häufigste Todesursache in Krankenhäusern“, sagt Dr. María Lluch, Chief Scientific Officer bei Pulmobiotics, Mitautorin der Studie und Hauptforscherin an der International University of Catalonia.

Mit dem Ziel, die „lebende Medizin“ zur Behandlung von VAP einzusetzen, werden die Forscher weitere Tests durchführen, bevor sie in die klinische Erprobungsphase gelangen. Die Behandlung wird voraussichtlich mit einem Vernebler verabreicht, einem Gerät, das flüssige Medikamente in einen Nebel verwandelt, der dann durch ein Mundstück oder eine Maske eingeatmet wird.

M. pneumoniae ist eine der kleinsten bekannten Bakterienarten. Dr. Luis Serrano, Direktor des CRG, hatte vor zwei Jahrzehnten erstmals die Idee, das Bakterium zu modifizieren und als „lebende Medizin“ zu verwenden. Dr. Serrano ist Spezialist für Synthetische Biologie, ein Gebiet, in dem es darum geht, Organismen umzufunktionieren und ihnen neue, nützliche Fähigkeiten zu verleihen. Mit nur 684 Genen und ohne Zellwand macht die relative Einfachheit von M. pneumoniae es ideal für die technische Biologie für spezifische Anwendungen.

Einer der Vorteile der Verwendung von M. pneumoniae zur Behandlung von Atemwegserkrankungen besteht darin, dass es auf natürliche Weise an Lungengewebe angepasst ist. Nach der Verabreichung des modifizierten Bakteriums reist es direkt zur Quelle einer Atemwegsinfektion, wo es sich wie eine provisorische Fabrik einrichtet und eine Vielzahl von therapeutischen Molekülen produziert.

Indem sie zeigt, dass M. pneumoniae Infektionen in der Lunge bekämpfen kann, öffnet die Studie die Tür für Forscher, die neue Bakterienstämme entwickeln, um andere Arten von Atemwegserkrankungen wie Lungenkrebs oder Asthma zu bekämpfen. „Das Bakterium kann mit einer Vielzahl unterschiedlicher Nutzlasten modifiziert werden – seien es Zytokine, Nanokörper oder Defensine. Ziel ist es, das Arsenal des modifizierten Bakteriums zu diversifizieren und sein volles Potenzial bei der Behandlung einer Vielzahl komplexer Krankheiten freizusetzen“, sagt ICREA-Forschungsprofessor Dr Luis Serrano.

Neben der Gestaltung der „lebenden Medizin“ nutzt das Forschungsteam von Dr. Serrano auch sein Fachwissen in der synthetischen Biologie, um neue Proteine ​​zu entwickeln, die von M. pneumoniae abgegeben werden können. Das Team verwendet diese Proteine, um Entzündungen zu bekämpfen, die durch Infektionen mit P. aeruginosa verursacht werden.

Obwohl eine Entzündung die natürliche Reaktion des Körpers auf eine Infektion ist, kann eine übermäßige oder anhaltende Entzündung das Lungengewebe schädigen. Die Entzündungsreaktion wird vom Immunsystem orchestriert, das Mediatorproteine ​​wie Zytokine freisetzt. Eine Art von Zytokin – IL-10 – hat bekannte entzündungshemmende Eigenschaften und ist von wachsendem therapeutischem Interesse.

Forschungsergebnisse in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Systembiologie von Dr. Serranos Forschungsgruppe verwendeten die Proteindesign-Software ModelX und FoldX, um neue Versionen von IL-10 zu entwickeln, die gezielt für die Behandlung von Entzündungen optimiert wurden. Die Zytokine wurden so konzipiert, dass sie effizienter hergestellt werden und eine höhere Affinität haben, was bedeutet, dass weniger Zytokine benötigt werden, um die gleiche Wirkung zu erzielen.

Die Forscher konstruierten Stämme von M. pneumoniae, die die neuen Zytokine exprimierten, und testeten ihre Wirksamkeit in der Lunge von Mäusen mit akuten Infektionen mit P. aeruginosa. Sie fanden heraus, dass gentechnisch veränderte Versionen von IL-10 Entzündungen im Vergleich zum Wildtyp-IL-10-Zytokin signifikant wirksamer reduzierten.

Laut Dr. Ariadna Montero Blay, Co-korrespondierende Autorin der Studie in Molekulare Systembiologie„Lebende Biotherapeutika wie M. pneumoniae bieten ideale Vehikel, um die traditionellen Einschränkungen von Zytokinen zu überwinden und ihr enormes Potenzial bei der Behandlung einer Vielzahl menschlicher Krankheiten freizusetzen. Die Entwicklung von Zytokinen als therapeutische Moleküle war entscheidend, um Entzündungen zu bekämpfen. Andere Lungenerkrankungen wie Asthma oder Lungenfibrose könnten ebenfalls von diesem Ansatz profitieren.“