Überraschendes Proteinverhalten könnte unser Verständnis des Alterns verbessern

Forscher haben eine überraschende Anomalie im Verhalten der Proteinbildung entdeckt, die lang gehegte Annahmen über die Art und Weise, wie Zellen diese entscheidenden Moleküle produzieren, auf den Kopf stellt und möglicherweise zu einem besseren Verständnis des Alterns und neurodegenerativer Erkrankungen beim Menschen führt.

Biochemiker der Johns Hopkins University widersprachen der gängigen Meinung, dass Proteine ​​sich selbst wieder zusammensetzen können, und stellten fest, dass eine beträchtliche Anzahl der Proteine ​​in E. coli dies nicht konnten, selbst als das Team versuchte, die Reparaturen im Labor mit Hilfsproteinen, sogenannten „Chaperonen“, anzuregen.

Der Befund war verblüffend, sagte Seniorautor Stephen Fried, Assistenzprofessor am Department of Chemistry der Krieger School of Arts and Sciences, der die kürzlich veröffentlichte Studie leitete Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Das überraschendste Ergebnis ist, dass es bestimmte Proteine ​​gibt, denen selbst Chaperone nicht helfen können“, sagte Fried. „Wenn sich Proteine ​​falsch falten, wird uns beigebracht, dass Chaperone in der Lage sein sollen, sie zu reparieren. Aber manche Proteine ​​sind wie Humpty Dumpties: Wenn sie herunterfallen, können die Menschen und Pferde aller Zellen sie nicht wieder zusammensetzen.“

Proteine ​​sind lange Molekülketten, die aus kleineren Bestandteilen bestehen, die Aminosäuren genannt werden. Alle Zellen – menschlich oder nicht – enthalten Proteine, die eine endlose Anzahl von Funktionen ausführen, darunter die Bekämpfung von Viren, den Aufbau von Gewebe, den Betrieb von Organen und die Produktion anderer Arten von Molekülen.

Die Form eines Proteins bestimmt seine Fähigkeit, richtig zu funktionieren. Die Art und Weise, wie sich ihre Aminosäureketten „falten“ oder sich zu spezifischen dreidimensionalen Strukturen organisieren, bestimmt die Funktionen, die sie erfüllen. Wenn entfaltete Proteine ​​eine Perlenkette wären, würden funktionelle Proteine ​​wie die Perlen aussehen, die in Kugeln, Röhren und andere Strukturen mit vielen Formen und Gestalten organisiert sind.

Genetische Mutationen und andere biochemische Missgeschicke in Zellen können dazu führen, dass sich Proteine ​​zu dysfunktionalen Strukturen fehlfalten. Beim Menschen können Fehler in der Proteinsynthese und -faltung Neuronen töten und Alzheimer, Parkinson und andere mit dem Altern verbundene neurodegenerative Erkrankungen verursachen. Aber die Details, wie dieses Verhalten die Funktionen einer Zelle schädigt, sind noch unklar.

Fried hofft, dass die Ergebnisse dazu beitragen, diesen Prozess zu beleuchten.

„Aus jahrzehntelanger Forschung zur Proteinfaltung wissen wir viel über eine sehr kleine Anzahl sehr einfacher Proteine, denn diese waren für die Arten von Experimenten zugänglich, in denen Biophysiker gut waren“, sagte Fried. „Wir haben jetzt diese wirklich erstaunlichen Technologien im Feld, um Zehntausende von Proteinen in einer Probe zu analysieren, aber diese Technologie wurde nie wirklich eingesetzt, um die Faltung zu untersuchen.“

Zusammen mit Wissenschaftlern der Pennsylvania State University arbeitet Frieds Labor auch daran, besser zu verstehen, warum sich einige Proteine ​​nicht zurückfalten können. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in Naturchemie, zeigen, dass sich einige Proteine ​​nur dann richtig falten können, wenn das Ribosom einer Zelle sie zum ersten Mal produziert. Die Forschung zeigt auch, dass subtile Mutationen verändern könnten, wie schnell oder langsam eine Zelle bestimmte Proteine ​​​​aufbaut und faltet.

Fried arbeitet auch mit der Neurowissenschaftlerin Michela Gallagher von Johns Hopkins zusammen, um zu untersuchen, wie die E. coli-Proteinbefunde im Vergleich zu Proteinen in den Gehirnen alternder Ratten mit Gedächtnisverlust und anderen kognitiven Beeinträchtigungen abschneiden. Sie hoffen, dass dies Aufschluss darüber geben wird, wie Störungen der Proteinfaltung Gehirnerkrankungen beim Menschen beeinflussen.