Die Proteine, die (fast) alles reparieren

Proteine ​​können jeden Erfinder vor Neid erblassen lassen. Es sind Proteine, die den Körper zum Laufen bringen. Aber wenn dieselben Supersubstanzen Fehler machen, können wir an Dingen wie Krebs oder Alzheimer erkranken. Die Aufgabe der Forscher ist es, die Proteine ​​bei Fehlfunktionen auszusortieren.

Wenn Sie den Ausdruck „Bausteine ​​des Körpers“ googeln, werden Sie schnell feststellen, dass es sich um einen überstrapazierten und vagen Ausdruck handelt. Meistens wird die Metapher auf die Moleküle angewendet, die die Funktion der Körperzellen unterstützen: Proteine. Aber sie sind so viel mehr als nur Bausteine.

Also – was genau ist ein Protein? Gibt es eine Definition?

Nun, alle Proteine ​​bestehen aus Aminosäuren, die sich zu einer Kette verbinden, die sich zu einer bestimmten Struktur faltet. Ansonsten sind sie anders – sehr verschieden. Denn wenn man fragt, was Proteine ​​im Körper bewirken, ist die Antwort ein wenig verstreut.

Die großen Sprünge der Proteinforschung

Die Proteinforschung hat in den letzten zwei Jahrzehnten fast unvorstellbare Fortschritte gemacht. Ein erster Babyschritt wurde getan, als es den Forschern gelang, das menschliche Genom zu kartieren. Sie fanden heraus, dass sich auf dem drei Meter langen DNA-Strang, der in jeder Zelle zu finden ist, rund 21.000 Abschnitte befinden, die Proteine ​​produzieren, die proteinproduzierenden Gene.

Die Forscher erkannten dann, dass jedes Gen mehrere Versionen jedes Proteins produzieren kann. Das macht etwa 90.000 Proteinvarianten. Und die Proteine ​​können sich auch nach ihrer Herstellung verändern, zum Beispiel indem sich ein anderes Molekül an sie anlagert. Dies wirkt sich auf verschiedene Weise auf die Proteine ​​aus, erklärt Janne Lehtiö, Professorin für Proteomik am Department of Oncology-Pathology am Karolinska Institutet.

„Die chemischen Modifikationen, die in Proteinen nach ihrer Bildung auftreten, beeinflussen, wo sie in der Zelle sein werden, wie stabil sie sind und mit welchen anderen Proteinen sie interagieren. All dies beeinflusst ihre Funktion.“

Er beschreibt das alles mit einem Bild, in dem ein Baum, der Pflaumen produziert, mit einem Gen verglichen wird, das ein Protein produziert.

„Wir können uns vorstellen, dass die Pflaumen vom selben Baum stammen, aber die Pflaumen in einem Kuchen sind trotzdem nicht dasselbe wie eine getrocknete Pflaume in einem Schweinebraten. Ebenso kann ein Gen Proteinvarianten hervorbringen, die unterschiedliches Zubehör und damit unterschiedliche Funktionen haben.“ Wir wissen derzeit relativ wenig über diese Veränderungen, die nach der Bildung des Proteins auftreten, die als posttranslationale Modifikationen bezeichnet werden. Wir wissen nicht wirklich viel darüber, wie sie in biologischen Systemen funktionieren“, sagt Janne Lehtiö.

Insgesamt ist es schwierig zu sagen, wie viele Proteine ​​tatsächlich im Körper vorhanden sind. Die rund 21.000 Gene ergeben also etwa 90.000 Proteinvarianten – addiert man aber alle Varianten, die durch spätere Veränderungen entstehen, ist die Zahl nicht bekannt.

Proteomforscher untersuchen das gesamte Proteinbild

Genau das versuchen Proteomforscher zu untersuchen – das gesamte Proteinbild. Pro Zelltyp. Oder pro Gewebeart.

„Ich habe als Proteinchemiker angefangen und mir einzelne Proteine ​​angeschaut, wie sich ihre Struktur verändert und wie das ihre Funktion steuert. Aber irgendwann habe ich verstanden, dass Proteine ​​von ihrer Umgebung beeinflusst werden und im Team arbeiten. Die Biologie kann man nur durch Anschauen verstehen alle Proteine ​​gleichzeitig, und das machen wir in der Proteomik. Man könnte sagen, dass sich ein Proteinchemiker auf einen Geiger konzentriert, aber ein Proteomikwissenschaftler versucht, dem ganzen Symphonieorchester zuzuhören“, sagt Janne Lehtiö.

Unter anderem versuchen er und seine Kollegen Referenzproteome für verschiedene Zelltypen zu erstellen, also welche Proteine ​​“normalerweise“ in einer gesunden Zelle eines bestimmten Typs enthalten sein sollten. Dieses Referenzproteom kann dann mit dem verglichen werden, was in erkrankten Zellen des gleichen Typs vorhanden ist. Forscher haben zum Beispiel versucht, sich ein Bild davon zu machen, welche Proteine ​​normalerweise in gesunden Zellen vorhanden sind, die zu Lungenkrebs führen können. Diese können sie dann mit dem Proteinbild in Krebszellen vergleichen und so besser verstehen, wie die Krankheit entsteht und was sie antreibt.

Die Forschungsgruppe von Janne Lehtiö untersucht auch das Proteinmuster bei HER2-positivem Brustkrebs, der auftritt, wenn mehrere Kopien des Gens, das das HER2-Protein bildet, hergestellt werden. Dadurch produziert die Zelle viel HER2, das der Zelle sagt, dass sie sich teilen soll. Eine große Menge dieses Proteins führt zu einer massiven Zellteilung und es entsteht ein Tumor.

Es gibt Medikamente, die sich an das HER2-Protein binden können, das dann keine Signale mehr zur Teilung senden kann. Diese Medikamente haben einen großen Unterschied in der Brustkrebsbehandlung gemacht und viele Patientinnen geheilt.

Kann die Wahl der Krebsbehandlung beeinflussen

Aber bei manchen Patienten überleben die Krebszellen trotzdem. Nach ein paar guten Schlägen mit dem Medikament wachsen die Tumore zurück und die Krankheit wird wiederentdeckt.

Janne Lehtiö und seine Kollegen haben sich dem Versuch verschrieben, zu verstehen, was Patienten, die einen Rückfall erleiden, von denen unterscheidet, die geheilt werden. Sie haben mit einem Ärzteteam an einer Studie mit 150 Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs gearbeitet. Die Forscher kartierten das Proteom in den Krebszellen all dieser Patienten, sowohl vor Beginn der Behandlung als auch nach zwei Wochen.

Das hat interessante Antworten geliefert.

„Man könnte sagen, dass das Blockieren des HER2-Proteins bei diesen Patienten einen Geiger zum Schweigen bringt, der verstimmt spielt. Aber wenn Sie dem ganzen Orchester zuhören, werden Sie vielleicht feststellen, dass mehr verstimmt spielen. Einige dieser Patienten haben mehr Proteine ​​als das kooperieren nicht und sollten gestoppt werden“, sagt Janne Lehtiö.

Die Forscher haben Anomalien gefunden, die von anderen Krebsarten erkennbar sind und mit ganz anderen Medikamenten behandelt werden, die derzeit bei HER2-positivem Brustkrebs nicht eingesetzt werden.

„Wir optimieren derzeit unsere Methode, um Patienten auswählen zu können, die bestimmte Veränderungen aufweisen, die wir für behandelbar halten. Gleichzeitig diskutieren wir, wie dies zu einer klinischen Studie führen könnte, in der eine Untergruppe von Patienten mit HER2- positiver Brustkrebs könnte einen Cocktail aus mehreren bereits zugelassenen Medikamenten erhalten“, sagt Janne Lehtiö.

Vielen Krebszellen fehlt p53

Es gibt einige Proteine, die für eine Vielzahl von Krebserkrankungen relevant sind, unabhängig davon, in welchem ​​Organ die Tumore ihren Ursprung haben. Eines davon ist p53 – das am besten untersuchte Protein der Welt. Es kommt normalerweise in allen Zellen vor und wird oft mit einem Superhelden, dem Wächter des Genoms, verglichen, der ständig die DNA der Zelle überwacht. Wenn DNA-Schäden festgestellt werden, wirkt p53, indem es die Zellteilung verhindert. Dies führt schließlich auch zum Tod der Zelle.

Eine Zelle ohne p53 hat also eine wichtige Notbremse verloren. Viele Krebszellen haben kein oder zu wenig p53.

„Krebszellen haben eine Reihe von Defekten, daher sind Veränderungen, an denen p53 beteiligt ist, selten das einzige Problem. Aber es ist ein Defekt, der alle anderen Defekte irrelevant macht. Bis zu 60 % aller Tumoren haben Mutationen, die p53 betreffen“, sagt Michael Landdreh, Associate Professor an der Abteilung für Mikrobiologie, Tumor- und Zellbiologie am Karolinska Institutet.

Er hat viel Zeit damit verbracht, p53 und MYC zu untersuchen, ein weiteres Protein, das für viele Krebsarten relevant ist. Man kann sagen, dass MYC eine Zelle „entführt“ und sie dazu bringt, rücksichtslos Proteine ​​zu produzieren, um nur sich selbst zu schützen – die entführte Zelle wird zu einer Krebszelle.

Ein gemeinsames Merkmal von p53- und MYC-Proteinen ist, dass sie unstrukturiert sind – sie haben keine leicht zu beschreibende Form. MYC wurde aus diesem Grund als undruggable, unerreichbar für die Behandlung bezeichnet – es ist schwer, eine Stelle auf dem Protein zu finden, wo man etwas anhaften kann, etwas, das es verändern könnte, so dass es aufhört, sich so schädlich zu verhalten.

„Im Fall von p53 hat ein Teil des Proteins eine bestimmte Struktur, die an das DNA-Molekül bindet. Der Rest des Proteins besteht jedoch aus einer großen Anzahl dünner Stränge, die wie gekochte Spaghetti in ständiger Bewegung herumflattern“, erklärt Michael Landdreh.

Wer also mit p53 interagieren will, muss sich irgendwie an die gekochten Spaghetti halten. Aber was haftet da? Und wie erkennt man, ob etwas haften geblieben ist?

Michael Landdreh untersucht dies mit der Massenspektrometrie, einer Methode, die die Masse eines Proteins sehr genau beschreiben kann. Vereinfacht gesagt schießen die Forscher das Protein in einen Tunnel und sehen, wie schnell es fliegt, was mit seinem Gewicht zusammenhängt. Dann setzen sie das Protein verschiedenen Molekülen aus, beispielsweise anderen Proteinen oder Medikamenten, und sehen, ob es im Tunnel langsamer fliegt. Wenn ja, ist es schwerer geworden – etwas hat sich daran festgesetzt.

„Wir wollen verstehen, wie diese Proteine ​​und viele andere Proteine ​​miteinander interagieren. Wir wollen wissen, welche aneinander binden oder umgekehrt – was dazu führen könnte, dass ein Protein ein anderes loslässt. Das Ziel ist es, Einfluss nehmen zu können schädliche Proteine ​​und machen sie unschädlich“, sagt Michael Landdreh.

Defektes Protein bei der Alzheimer-Krankheit

Krankheiten können aber auch entstehen, weil ein Protein in schädlicher Weise mit sich selbst interagiert. Dies ist beispielsweise bei der Alzheimer-Krankheit der Fall, bei der ein sehr kleines Protein, Peptid genannt, nicht funktioniert. Es ist Beta-Amyloid, das auch in gesunden Gehirnen vorkommt, das sich falsch faltet. Man könnte sagen, das Peptid faltet sich wie ein Zollstock immer wieder zusammen, bis es eine sogenannte Fibrille, ein starkes Kabel aus Proteinen oder Peptiden, gebildet hat. Es ist eine zähe Struktur, die sehr schwer aufzulösen ist. Sie können auch zusammenklumpen und Plaques bilden.

Fibrillen und Plaques können aus verschiedenen Arten von Proteinen und Peptiden gebildet werden. Sie sind im Gehirn bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit vorhanden.

Die Rolle dieser Fibrillen und Plaques ist jedoch umstritten.

„Es scheint, dass schon die Bildung der Fibrillen etwas Giftiges und Schädliches für die Neuronen mit sich bringt. Die letzten Fibrillen dürften meist eine Form der Endlagerung sein. Der größte Schaden scheint während des Prozesses auf dem Weg dorthin zu passieren“, sagt Axel Abelein, Biophysiker und Forscher am Institut für Biowissenschaften und Ernährung des Karolinska Institutet.

Er erforscht den Zustand zwischen dem normalen Peptid und der letzten Fibrille. In diesen Phasen werden die Ansammlungen Oligomere (bestehend aus wenigen Proteinen) oder Protofibrillen (bestehend aus mehr Proteinen, die begonnen haben, wie Fibrillen auszusehen) genannt. Aus irgendeinem Grund werden immer mehr Peptide von diesen Strukturen angezogen, die sich gleichzeitig falsch falten.

Axel Abelein und seine Kollegen versuchen, die Bildung dieser giftigen Oligomere und Protofibrillen zu verhindern. Dazu untersuchen sie in diesem Zusammenhang die Funktion weiterer Proteine, sogenannter Chaperon-Proteine, die bei der Faltung helfen.

Die Forscher haben in Reagenzgläsern gezeigt, dass der Prozess der Fibrillenbildung langsamer abläuft, wenn ein bestimmtes Chaperon-Protein namens BRICHOS vorhanden ist. Sie haben auch versucht, dieses Chaperon-Protein in Injektionsform Mäusen zu verabreichen, die für die Alzheimer-Krankheit gezüchtet wurden. Diese Experimente zeigten, dass Mäuse, die die Behandlung erhielten, mehr kognitive Funktionen wie ihr Arbeitsgedächtnis behielten als Mäuse, die die Behandlung nicht erhielten.

„Unser Ziel ist es, neurodegenerative Erkrankungen besser zu verstehen, indem wir herausfinden, warum sich bestimmte Proteine ​​wie Beta-Amyloid so seltsam verhalten. Bei der Alzheimer-Krankheit hoffen wir, die Grundlagen für ein neues Medikament zu legen, und dieses Chaperon-Protein ist unser Kandidat.“ “, sagt Axel Abelein.