Wissenschaftler entdecken eine neue Art des Zelltods im Zusammenhang mit Kupfer

Kupfer ist ein wesentliches Element des Lebens von Bakterien und Pilzen bis hin zu Pflanzen und Tieren. Beim Menschen bindet es an Enzyme, um die Blutgerinnung zu unterstützen, Hormone zu reifen und Zellen Energie zu verarbeiten. Aber zu viel Kupfer tötet Zellen – und jetzt haben Wissenschaftler herausgefunden, wie.

Forscher des Broad Institute of MIT und Harvard haben eine neue Form des Zelltods entdeckt, die durch Kupfer induziert wird. Unter der Leitung des Forschungswissenschaftlers Peter Tsvetkov und des Institutsdirektors Todd Golub fand das Team heraus, dass Kupfer an spezialisierte Proteine ​​bindet, wodurch diese schädliche Klumpen bilden und auch die Funktion anderer essentieller Proteine ​​​​beeinträchtigt. Zellen geraten in einen Zustand toxischen Stresses und sterben schließlich ab.

Indem die Schlüsselkomponenten dieses Prozesses beleuchtet wurden, identifizierte die Forschung auch, welche Zellen besonders anfällig für kupferinduzierten Tod sind. Die Ergebnisse könnten den Forschern helfen, Krankheiten besser zu verstehen, bei denen Kupfer fehlreguliert ist, und könnten sogar zur Entwicklung neuer Krebsbehandlungen beitragen. Die Forschung ist veröffentlicht in Wissenschaft.

„Kupfer ist ein zweischneidiges Schwert: zu wenig und Zellen können nicht überleben. Aber zu viel, und Zellen sterben. Es war ein Rätsel, wie schädlich überschüssiges Kupfer ist, aber wir haben es endlich herausgefunden“, sagte Golub, der ist außerdem Mitglied der Fakultät des Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School.

Kupferträger

Die Suche von Tsvetkov und Golub nach dem Verständnis der kupferbasierten Toxizität begann 2019, als sie auf zwei kleine Moleküle stießen, die Kupfer durch Zellmembranen transportieren. Sie fanden heraus, dass die Kupferträger bestimmte arzneimittelresistente Krebszellen abtöteten. Eines der Moleküle, Elesclomol, hatte sogar klinische Studien als potenzielles Krebsmedikament erreicht, zeigte jedoch keine Wirksamkeit bei Patienten, da zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt war, wie dieses Molekül funktioniert. Die Forscher wussten jedoch aus ihren Experimenten, dass die kupfergebundenen Moleküle Zellen töten – und dass sich diese Art des Zelltods von anderen bekannten Formen des Zelltods unterscheidet. Tsvetkov wollte tiefer graben und genau erfahren, wie Kupfer Krebszellen abtötet.

„Als ich anfing, diesen Kaninchenbau hinunterzugehen, wurde es sehr schnell zu einer sehr grundlegenden zellbiologischen Frage“, sagte er.

Die Forscher begannen, systematisch die Hypothese zu testen, dass die Toxizität der Kupferträger vom Kupfer selbst herrührt. Sie zeigten, dass viele verschiedene kupferbindende Moleküle oder Ionophore auf ähnliche Weise den Zelltod induzieren und dass dieser Prozess vollständig von der Kupferverfügbarkeit abhängt. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass sich diese Form des Zelltods, die sie Cuprotosis nennen, von anderen gut untersuchten Formen unterscheidet. Als die Forscher bekannte Wege des Zelltods wie Apoptose und Ferroptose blockierten, starben die mit Kupferionophoren behandelten Zellen dennoch.

Als nächstes untersuchte das Team, wie diese Kupferträger Zellen töten. Sie fanden heraus, dass Zellen, die sich zur Energieerzeugung auf Mitochondrien stützten, fast 1.000-mal empfindlicher auf Kupferionophore reagierten als Zellen, die Glukose verarbeiten. Unter Verwendung mehrerer CRISPR-Knockout-Screens identifizierte das Team Schlüsselgene, die den kupferinduzierten Tod erleichtern.

Zu diesen Genen gehören FDX1, das für ein Protein kodiert, auf das Elesclomol abzielt, sowie sechs Gene, die an der Proteinlipoylierung beteiligt sind – einer chemischen Modifikation einer kleinen Anzahl von Proteinen in den Mitochondrien, die für den mitochondrialen Stoffwechsel unerlässlich ist. Die Forscher fanden heraus, dass Kupfer, das von den Ionophoren an die Mitochondrien geliefert wird, direkt an diese lipoylierten Proteine ​​​​bindet und sie dazu zwingt, lange Ketten und Klumpen zu bilden, die zum Zelltod führen. Sie entdeckten auch, dass Kupfer Eisen-Schwefel-Cluster stört, die Teil mehrerer wichtiger Stoffwechselenzyme sind. Dadurch wurden die Enzyme herunterreguliert und die Zellen in einen toxischen Stresszustand versetzt, der sie letztendlich tötete.

Versteckte Zeichen

Es ist bekannt, dass ein Teil dieses neuen Zelltodmechanismus in Bakterien und Hefen auftritt, daher schlagen die Wissenschaftler vor, dass ihre Studie Licht auf eine Vielzahl biologischer Prozesse werfen könnte, einschließlich solcher in Mikroorganismen, die Kupferionophore mit antimikrobiellen Eigenschaften produzieren, und bei Menschen mit genetischen Störungen mit Kupfer-Dysregulation, wie Morbus Wilson.

Obwohl eines der Kupfer-Ionophore, Elesclomol, seine klinische Studie als Krebstherapeutikum nicht bestand, ergab eine spätere Analyse, dass das Molekül Patienten geholfen hatte, deren Tumore für die Energieproduktion auf Mitochondrien angewiesen waren. Nachdem das Team nun Marker für kupferinduzierten Zelltod gefunden hat, schlagen sie vor, dass Elesclomol möglicherweise zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt werden könnte, die für diesen Prozess besonders anfällig sind, wie z. B. solche, die FDX1 exprimieren.

Tsvetkov ist begeistert von der Breite dieser Hinweise und ist gespannt darauf, etwas über neue Organismen oder Krankheiten zu erfahren, bei denen der kupferinduzierte Zelltod eine Rolle spielen könnte. Er hofft, dass ihre Erkenntnisse neue Forschungswege in Zellbiologie, Krebs und Antibiotika anregen werden.

„Wir haben einen neuen Mechanismus enthüllt und einige Elemente gefunden, die wir für wesentlich für diesen Prozess halten, aber es eröffnet so viele andere wichtige Fragen, von denen ich hoffe, dass sie untersucht werden“, sagte er. „Es ist eine Menge zu tun.“