Obwohl der menschliche Körper äußerlich entlang der Links-Rechts-Achse symmetrisch ist, gibt es bemerkenswerte Links-Rechts-Asymmetrien in Form und Position der meisten inneren Organe, einschließlich Herz, Lunge, Leber, Magen und Gehirn.
Es ist bekannt, dass die Links-Rechts-Asymmetrie während der frühen Embryogenese durch einen kleinen Zellhaufen, der als Links-Rechts-Organisator bezeichnet wird, aufgebaut wird. Innerhalb dieses Organisators schlagen bewegliche Zilien, haarähnliche Strukturen auf den Zelloberflächen, schnell, um einen nach links gerichteten Fluss von extrazellulärer Flüssigkeit zu erzeugen, was das erste äußere Zeichen einer Links-Rechts-Differenz ist.
Dieser frühe Fluss hat sich als entscheidend für die Unterscheidung von rechts und links erwiesen; Wie dieser Fluss erfasst und in eine Links-Rechts-Asymmetrie übersetzt wird, war jedoch unbekannt.
Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des Massachusetts General Hospital (MGH) zeigt nun, dass Zilien im Organisator als Schöpfer des Flusses fungieren – sie fungieren auch als Sensoren für die biomechanischen Kräfte, die durch den Fluss ausgeübt werden, um den Links-Rechts-Körperplan des zu formen Embryo entwickeln.
Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft.
„Fast 25 Jahre Arbeit zahlreicher Gruppen [has] gezeigt, dass Flimmerhärchen und Fluss im Organisator absolut notwendig sind, um eine Links-Rechts-Asymmetrie des Körpers herzustellen“, sagt Shiaulou Yuan, Ph.D., Forscher am Cardiovascular Research Center des Massachusetts General Hospital und Assistenzprofessor für Medizin an der Harvard Medical School. und leitender Autor der Studie. „Aber wir hatten nicht die richtigen Werkzeuge oder Techniken, um definitiv zu untersuchen, wie das alles funktioniert.“
Um diese Herausforderung zu bewältigen, nutzten die Forscher Zebrafische als Modell für die Links-Rechts-Entwicklung und setzten ein neuartiges optisches Toolkit ein, das aus speziell angefertigter Mikroskopie und maschineller Lernanalyse bestand.
Ihr Ansatz war einzigartig, da sie optische Pinzetten entwickelten und einsetzten – ein biophysikalisches Werkzeug, das Licht verwendet, um mikroskopisch kleine Objekte zu halten und zu bewegen, ähnlich wie ein Traktorstrahl –, das erstmals die präzise Übertragung mechanischer Kraft auf Zilien in einem intakten, lebenden Tier ermöglichte.
Mithilfe dieser Werkzeuge entdeckten die Forscher, dass Zilien Zelloberflächen-Mechanosensoren sind, die für die Links-Rechts-Asymmetrie des sich entwickelnden Körpers und von Organen wie dem Herzen wichtig sind.
Durch die Verwendung optischer Pinzetten, um mechanische Kraft auf Zilien im Links-Rechts-Organisator von Zebrafischen auszuüben, zeigten sie, dass eine Untergruppe von Organisator-Zilien Strömungskräfte wahrnehmen und in Kalziumsignale umwandeln, die die Links-Rechts-Entwicklung im Zebrafisch steuern.
Defekte in der Links-Rechts-Asymmetrie sind mit zahlreichen Erkrankungen des Menschen verbunden, darunter das Heterotaxie-Syndrom, primäre Ziliendyskinesie und angeborene Herzerkrankungen.
„Das aus dieser Studie gewonnene Wissen erweitert nicht nur unser Verständnis der grundlegenden zellulären Prozesse, die die Entwicklung des menschlichen Körpers steuern, sondern kann auch neue Wege für die Entwicklung neuartiger Diagnostika für diese Erkrankungen eröffnen“, sagt Yuan. „Darüber hinaus kann diese Arbeit den Weg für gezielte Therapien auf Ziliensignalisierung und Mechanosensorik ebnen, um die Ergebnisse zu verbessern.“
Yuan und seine Kollegen untersuchen weiterhin die molekularen Mechanismen, die die Messung der Zilienkraft steuern. Sie entwickeln auch weiterhin neue Strategien zur Visualisierung und Manipulation von Ziliensignalen mit dem langfristigen Ziel, neuartige Instrumente zur Behandlung von Zilien-assoziierten Erkrankungen zu entwickeln.
„Diese Ergebnisse und die Werkzeuge, die dies ermöglichten, haben ein neues Fenster in die Entwicklungsmuster des Embryos geöffnet und auch die Büchse der Pandora geöffnet“, sagt Scott E. Fraser, Provost-Professor für Biologie und Bioingenieurwesen an der University of Southern Kalifornien und Co-Autor dieser Studie. „Es erinnert uns daran, dass wir noch viel mehr darüber lernen müssen, wie Ziliensignale und Mechanobiologie Entwicklung und Krankheit beeinflussen.“
Weitere Autoren der MGH und der Harvard Medical School sind Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh und Christopher Nguyen. Weitere Autoren sind Thai V. Truong von der University of Southern California sowie Martina Brueckner und Jonathon Howard von der Yale University.
Mehr Informationen:
Lydia Djenoune et al, Zilien fungieren als kalziumvermittelte Mechanosensoren, die Links-Rechts-Asymmetrie anweisen, Wissenschaft (2023). DOI: 10.1126/science.abq7317