Forscher der Rice University und des St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, Tennessee, haben einen der Wege untersucht, wie Zellen gebrochene DNA-Stränge reparieren, und Details entdeckt, die dazu beitragen könnten, ein bestimmtes Enzym zu einem vielversprechenden Ziel für eine präzise Krebstherapie zu machen.
Ähnlich wie beim Flicken eines Reifens besteht die Aufgabe der DNA-Polymerase Theta (alias Pol Theta) darin, Doppelstrangbrüche in der DNA zu reparieren, die hängenden einzelsträngigen Enden zu überbrücken und die DNA-Synthese über den Bruch hinweg zu katalysieren, ein Prozess, der als Mikrohomologie-vermitteltes Ende bekannt ist Beitritt (MMEJ).
MMEJ ist komplementär zu zwei anderen Prozessen – homologe Rekombination und nicht-homologe Endverbindung – die DNA-Doppelstrangbrüche reparieren, jedoch mit geringerer Genauigkeit, da Pol theta anfällig für Mutations-, Insertions- und Löschfehler ist.
Aber darin liegt der Vorteil: MMEJ braucht Pol Theta, um einen Doppelstrang zu reparieren.
Eine neue Studie von Forschern von Rice und St. Jude in der Zeitschrift Nukleinsäureforschung enthüllt zum ersten Mal die strukturelle Grundlage von Pol-theta-vermittelter MMEJ und zeigt, wie seine einzigartigen Insertionsschleifen dazu beitragen, die kurze DNA-Bindung zu stabilisieren, während sie eine Stelle für die MMEJ-Reparatur vorbereiten.
Yang Gao, ein Assistenzprofessor für Biowissenschaften bei Rice, Ji Sun, ein Assistenzmitglied der Abteilung für Strukturbiologie in St. Jude, und die Postdoktoranden Chuxuan Li von Rice und Hanwen Zhu von St. Jude leiteten die Studie.
„Wenn DNA bricht, ist dies sehr gefährlich für die Zelle, die es sofort reparieren muss“, sagte Gao, ein Wissenschaftler des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) in der Krebsforschung, der die Mechanismen der DNA-Replikation untersucht. „Ein Bruch kann die Zelle töten, und Zellen wollen nicht sterben, besonders Krebszellen.
„Eines der häufigsten Szenarien ist, wenn Patienten eine BRCA1- oder BRCA-2-Mutation haben“, sagte er. Im gesunden Zustand exprimieren die Gene DNA-Reparaturproteine, aber Mutationen können Brustkrebs auslösen. „Wenn ein Patient ein Problem mit diesen Genen hat, können sie nicht über den homologen Rekombinationsweg repariert werden. Sie müssen zu anderen Wegen gehen.
„Vor acht Jahren fanden die Leute heraus, dass es kein Problem sein wird, wenn sie Pol Theta in normalen Zellen ausschalten“, sagte Gao. „Aber wenn der Knockout dieses Proteins in Zellen mit mutiertem BRCA1 oder BRCA2 auftritt, können diese Mängel tödlich sein. Das macht dies zu einem sehr vielversprechenden Ziel für Medikamente. Ein Pol-Theta-Inhibitor würde normalen Zellen nicht schaden, nur Krebszellen.“
Er sagte, klinische Studien zu solchen Behandlungen seien im Gange, basierend auf Forschungen anderer Labors, aber die Forschung des Rice-Labors fügte Details über den Mechanismus hinzu.
Li bemerkte, dass sich die Experimente in der neuen Veröffentlichung auf Proteine aus dem asiatischen Wolfsbarsch bezogen, ihre Arbeit jedoch an der menschlichen Version fortgesetzt wird.
„Ich liebe dieses Projekt“, sagte sie. „Ich denke, es gibt so viel, was speziell für dieses Enzym getan werden kann, weil es so einzigartig ist. Ich glaube, dass mehr Menschen motiviert sein werden, sich mit diesem speziellen Protein zu befassen.“
Co-Autoren der Arbeit sind der Doktorand Shikai Jin und die Studentin Leora Maksoud von Rice sowie der leitende Wissenschaftler Nikhil Jain von St. Jude.
Mehr Informationen:
Chuxuan Li et al., Strukturelle Basis der DNA-Polymerase θ-vermittelten DNA-Endverbindung, Nukleinsäureforschung (2022). DOI: 10.1093/nar/gkac1201