Wissenschaftler entdecken einen neuartigen zellulären Mechanismus, der Alterung und Fruchtbarkeit reguliert

Forschung am Institut für Molekularbiologie und Biotechnologie (IMBB) der Foundation for Research and Technology-Hellas (FORTH), veröffentlicht heute in der Zeitschrift Naturalterung, offenbart einen grundlegenden Qualitätskontrollmechanismus, der in Zellen wirkt, um die Integrität und Funktion des Zellkerns zu sichern. Durch die Aufrechterhaltung der Kernhomöostase trägt dieser molekulare Mechanismus entscheidend zur Förderung von Langlebigkeit und Fruchtbarkeit bei.

Die IMBB-Forscher Dr. Margarita-Elena Papandreou und Dr. Georgios Konstantinidis unter der Leitung von Dr. Nektarios Tavernarakis (Professor an der Medizinischen Fakultät der Universität Kreta und Vorstandsvorsitzender von FORTH) entdeckten, dass das Recycling von nuklearen und nukleolären Komponenten über Autophagie erfolgt verzögert die Alterung somatischer Zellen und erhält die Unsterblichkeit von Keimzellen, die für die Reproduktion benötigt werden.

Der Zellkern ist das zentrale Organell aller eukaryotischen Zellen, das das genetische Material (DNA) enthält, das die zelluläre Identität und Funktion bestimmt. Während des Alterns und in Krebszellen wird die Ultrastruktur des Zellkerns dramatisch verändert. Darüber hinaus ist eine fortschreitende und ausgeprägte Verschlechterung der Kernarchitektur ein häufiges und konserviertes Merkmal von Progerie und zahlreichen anderen altersbedingten Störungen.

Darüber hinaus werden progeroide Syndrome (z. B. ua Hutchinson-Gilford-, Werner-, Bloom- und Cockayne-Syndrom) und das Altern selbst von einer ausgeprägten Vergrößerung des Nukleolus begleitet – der größten gut definierten Struktur innerhalb des Kerns – der als das dient Ort zur Generierung von Komponenten des Ribosoms, das die Proteinsynthesemaschine der Zelle ist. Bemerkenswerterweise wurde eine geringe Nukleolengröße mit Langlebigkeit und lebensverlängernden Eingriffen in Verbindung gebracht. Die molekularen und zellulären Mechanismen, die diese Veränderungen hervorrufen, blieben jedoch im Dunkeln. Es ist auch unklar, ob solche Veränderungen einfach eine Folge des Alterungsprozesses und altersbedingter Pathologien sind oder eine ursächliche Rolle bei Progerie und Altersverfall spielen.

Die Erhaltung der nuklearen Ultrastruktur und das Recycling von Kernmaterial ist für die zelluläre und organismische Homöostase unerlässlich. Die Aufrechterhaltung der nuklearen Architektur und Funktion erfordert das kontinuierliche und streng regulierte Recycling von defekten oder beschädigten nuklearen Bestandteilen. Das Targeting und der Abbau beschädigter nuklearer Komponenten erfolgt durch Nukleophagie, eine selektive Art der Autophagie, die als nuklearer Qualitätskontrollmechanismus dient. Tatsächlich wurde abweichende Nukleophagie mit einer breiten Palette von Pathologien in Verbindung gebracht, darunter DNA-Schäden, Krebs und Neurodegeneration.

Dennoch ist die Beteiligung autophagischer Mechanismen an der Aufrechterhaltung der Kernstruktur und -funktion während des Alterns unbekannt. Eine verwandte, ungelöste Frage betrifft die Signalwege und Interventionen, wie z. B. Insulin/IGF1-Signalisierung und Nahrungsrestriktion, die gut charakterisierte Modulatoren der Lebensdauer in Organismen sind, die von Nematoden bis zu Primaten reichen. Ob und wie diese Signalwege mit molekularen Prozessen interagieren, die den Kern formen und die Größe und Funktion des Nukleolus während des Alterns bestimmen, ist nicht bekannt.

Unter Verwendung von zwei Versuchsorganismen, dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans und der Maus, machten sich die IMBB-Forscher daran, diese Schlüsselfragen zu beantworten. In der am 23. Dezember veröffentlichten Studie berichten sie, dass die riesige Kernhülle, das Ankerprotein, Nesprin-2 und sein Caenorhabditis elegans-Orthologe ANC-1 wesentliche Nukleophagieregulatoren sind.

Nesprin-2/ANC-1 dient dazu, eine geringe Nukleolengröße aufrechtzuerhalten, was ein gemeinsamer Nenner verschiedener Lebensverlängerungsregime ist. Darüber hinaus verhindert Nesprin-2/ANC-1 Anomalien der Kernform und die Akkumulation von Lamin, dem wichtigsten strukturellen Bestandteil der Kernlamina. Darüber hinaus erfordert die Beseitigung von aberranten C. elegans-Keimzellen während ihrer Differenzierung im Fortpflanzungssystem des Tieres, der Keimdrüse, eine ANC-1-vermittelte Nukleophagie. Bemerkenswerterweise verursacht eine Störung dieses Clearance-Weges tumorähnliche Strukturen in der Keimbahn von C. elegans und fortschreitende Sterilität über mehrere Generationen, ein Phänomen der Keimbahnsterblichkeit.

In ähnlicher Weise verursacht der genetische Knockdown von Nesprin 2 bei weiblichen Mäusen Ovarialkarzinome, was darauf hinweist, dass die relevanten molekularen Signalwege über entfernte Phyla hinweg evolutionär konserviert sind. Tatsächlich wurden Polymorphismen im menschlichen Nesprin-Homolog Syne2 mit ovarieller Unfruchtbarkeit bei Frauen in Verbindung gebracht. Diese Ergebnisse belegen, dass die selektive Autophagie von Kernmaterial eine wichtige Determinante der somatischen Alterung und der Unsterblichkeit der Keimbahn unter Stressbedingungen ist und zur Behandlung von Unfruchtbarkeit beim Menschen genutzt werden könnte.

„Wir waren schon immer fasziniert von der Dichotomie zwischen zwei diametral entgegengesetzten, grundlegenden Phänomenen in der Biologie: Soma-Mortalität und Keimbahn-Unsterblichkeit uns auf eine Forschungsreise zu begeben, um solche Fragen anzugehen“, sagte Prof. Nektarios Tavernarakis.

„Wir haben uns entschieden, uns auf die Kernmorphologie in somatischen Zellen zu konzentrieren, die sich während des Alterns verschlechtert. Im Gegensatz dazu bleibt die Gesamtarchitektur des Zellkerns in der Keimbahn erhalten. Unsere Hypothese war, dass ein homöostatischer Mechanismus die Struktur von Keimzellkernen effektiv erhält, während es versagt während des Alterns im Soma. Wir waren überrascht, dass das autophagische Recycling von Kernmaterial ein wichtiger Faktor ist, der die Kernarchitektur bewahrt und die Nukleolargröße einschränkt. Interessanterweise hat die Nukleophagie eine Schnittstelle mit nodalen, langlebigkeitsfördernden Signaltransduktionswegen, was den Komplex hervorhebt Übersprechen der molekularen Mechanismen, die das Altern beeinflussen“,

Die neue Studie deckt Nukleophagie als einen molekularen Mechanismus auf, durch den verschiedene physiologische Signale integriert werden, um die Kernarchitektur und Homöostase zu beeinflussen. Darüber hinaus identifiziert es die Nukleophagie als nachgeschalteten Effektor der niedrigen Insulin/IGF1-Signalübertragung und der diätetischen Einschränkung der somatischen Alterung. Mitglieder der Nesprin-Familie dienen als Schlüsselregulatoren der Nukleophagie. Die Beeinträchtigung des Recyclings von Kernmaterial durch Nukleophagie verringert die Stressresistenz, untergräbt die Langlebigkeit der Tiere und löst eine fortschreitende Keimbahnsterblichkeit aus.

Daher ist die Nukleophagie ein wesentlicher Soma-Langlebigkeits- und Keimbahn-Unsterblichkeitsmechanismus, der die Jugendlichkeit fördert und das Altern unter Stressbedingungen verzögert, indem er die Kernarchitektur bewahrt und die nukleoläre Expansion verhindert. Die strenge evolutionäre Konservierung und allgegenwärtige Expression der beteiligten regulatorischen Faktoren deuten darauf hin, dass ähnliche Wege das Altern beim Menschen steuern können.