Krebs ist gleichzeitig eine der häufigsten und verheerendsten Krankheiten in unserer Gesellschaft. Daher ist die Erarbeitung neuer Behandlungsmethoden eine ständige wissenschaftliche Herausforderung.
Ein Protein namens p53 spielt eine Schlüsselrolle in der körpereigenen Immunantwort auf Krebs und ist daher ein interessantes Ziel für die Krebsbehandlung. Insbesondere ist unser Körper auf p53 angewiesen, um zu verhindern, dass Krebszellen unkontrolliert wachsen und sich teilen.
P53 wird als „Wächter des Genoms“ bezeichnet, weil es Zellen mit DNA-Schäden daran hindern kann, sich in Krebszellen zu verwandeln. Im Wesentlichen schaltet es die Zelle ab, wenn es Schäden erkennt, die dazu führen könnten, dass Zellen zu Tumoren heranwachsen.
In bis zu 60 % aller Krebserkrankungen, p53 fehlt oder ist beschädigt, was dies zum häufigsten gemeinsamen Merkmal aller menschlichen Krebsarten macht. Das Einschleusen von intaktem p53-Protein in Krebszellen wäre also eine elegante Möglichkeit, die Krankheit zu behandeln.
Das ist allerdings schwieriger, als es sich anhört. P53 ist ein relativ großes und schlaffes Protein, was bedeutet, dass unsere Zellen keine großen Mengen davon produzieren, es kann leicht zusammenklumpen und aufhören zu arbeiten, und es wird schnell abgebaut, sobald es hergestellt wurde.
Um eine mögliche Lösung für dieses Problem zu finden, haben wir uns angesehen, wie die Natur mit ähnlichen Proteinen umgeht. Etwas unerwartet, Spidroine, die Proteine, die Spinnen zu Seide spinnen, sind ein bisschen wie p53. Auch sie sind groß, schlaff und verklumpen leicht. Aber im Gegensatz zu p53 werden sie von einem kleinen, kompakten Teil (Domäne genannt) verschlossen, der sehr stabil ist und leicht von der zellulären Proteinproduktionsmaschinerie hergestellt werden kann.
Im unsere Studiedie kürzlich in der Zeitschrift erschienen ist Strukturhaben wir einen kleinen Abschnitt eines Spinnenseidenproteins – eine Domäne – an das menschliche p53-Protein angehängt. Als wir dieses „Fusionsprotein“ im Labor in Zellen einführten, stellten wir fest, dass die Zellen es in sehr großen Mengen produzierten.
Um zu verstehen warum, analysierten wir das Protein mit Elektronenmikroskopie, Computersimulationen, Kernspinresonanz und Massenspektrometrie. Diese Experimente zeigen uns, wo sich die verschiedenen Teile des Proteins befinden und wie sie zusammenarbeiten, wie Teile eines Roboters.
Es stellte sich heraus, dass der schlaffste Teil des p53-Proteins um die Spinnenseidendomäne gewickelt war wie ein Faden um eine Spindel. Indem das Protein auf diese Weise „aufgewickelt“ wurde, zog es die Spinnenseidendomäne aus der zellulären Produktionsmaschinerie heraus, und als Ergebnis wurde mehr Protein produziert.
Um zu testen, ob das Spinnenseiden-p53-Protein aktiv ist, bringen wir es in Krebszellen ein, die sogenannte „Reportergene“ enthalten, die die Zelle zum Leuchten bringen, wenn p53 Gene anschaltet, die das Wachstum der Zelle stoppen. Zu unserer Überraschung reagierte das Fusionsprotein stärker als normales p53, was bedeutet, dass wir im Prinzip die Spinnenseidendomäne nutzen könnten, um die Fähigkeit von p53 zu erhöhen, Krebszellen abzuschalten.
Was jetzt?
Keine unserer bisherigen Erkenntnisse führt zu einer neuen Krebstherapie. Aber sie eröffnen neue Möglichkeiten: Wir könnten dieses Wissen nutzen, um neue Proteindomänen zu entwerfen, die p53 weniger schlaff und einfacher herzustellen machen.
Wenn wir die RNA, den genetischen „Bauplan“ für die Herstellung von p53, in Zellen einbringen, könnten wir modifizierte Spinnenseidendomänen einbauen, um die Fähigkeit der Zellen zur Herstellung des Proteins zu erhöhen.
Als nächste Schritte werden wir testen, wie gut gesunde menschliche Zellen die Spinnenseidenproteine vertragen und ob diese Zugabe die Lebensdauer des p53-Proteins in den Zellen verlängert.
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