Verlorenes Puzzleteil, das an der Genregulation beteiligt ist, wurde bei einer Suche entdeckt, die in einem wasserliebenden, einzelligen Organismus begann

Nach einer unerschrockenen, jahrzehntelangen Suche sagen Wissenschaftler der Johns Hopkins Medicine, dass sie eine neue Rolle für ein Paar Enzyme gefunden haben, die die Genomfunktion regulieren und, wenn sie fehlen oder mutiert sind, mit Krankheiten wie Gehirntumoren, Blutkrebs und dem Kleefstra-Syndrom in Verbindung gebracht werden – eine seltene genetische, neurokognitive Störung.

Die neuen Erkenntnisse, veröffentlicht am 21. November in Epigenetik & Chromatinkönnte Wissenschaftlern helfen, Krankheiten zu verstehen, die durch die Störung dieser Enzyme verursacht werden, und neue Behandlungen für sie zu entwickeln.

„Die Entwicklung eines besseren Verständnisses dafür, wie Enzyme die Aktivität unserer Genome beeinflussen, bietet wertvolle Einblicke in die Biologie und kann Forschern helfen, neue therapeutische Ansätze für Krankheiten zu entwickeln“, sagt Sean Taverna, Ph.D., außerordentlicher Professor für Pharmakologie und Molekularwissenschaften an der Johns Medizinische Fakultät der Hopkins-Universität.

Die Suche begann vor mehr als einem Jahrzehnt, als Taverna nach Faktoren suchte, die die DNA-Aktivität in Tetrahymena thermophila beeinflussen – einem einzelligen, in Süßwasser lebenden Organismus. Während der ursprünglichen Studie, veröffentlicht in eLife 2014 fand das Forscherteam ein bisher unbekanntes Signal, mit dem der Einzeller abgeschaltete Gene „markiert“.

Die Position der Markierung befindet sich auf Histonproteinen, die als Spulen fungieren, die die DNA fest aufwickeln, oft Gene ausschalten und die DNA vor Schäden schützen. Wenn Tetrahymena nicht in der Lage sind, die Markierungen hinzuzufügen – ein Prozess namens Methylierung, der einem Teil der Histone namens H3K23 chemische Markierungen hinzufügt – wird die DNA beschädigt und die Zellen wachsen schlecht.

In einer Folgestudie, veröffentlicht in Naturkommunikation 2016 stellte Taverna fest, dass die H3K23-Position zwischen Tetrahymena und Säugetieren, einschließlich Menschen, konserviert ist. Die Enzyme, die steuern, wie die chemischen Tags auf H3K23 platziert werden, unterscheiden sich jedoch zwischen den Arten.

Ohne die Identität dieser enzymatischen H3K23-„Schreiber“ der Methylierung fanden es die Forscher schwierig, die Rolle von H3K23 in der menschlichen Biologie und bei Krankheiten zu untersuchen.

Also, Taverna, neuer Ph.D. Absolvent David Vinson und Srinivasan Yegnasubramanian, MD, Ph.D., Professor für Onkologie und Pathologie am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, leiteten eine neue Studie zur Suche nach den Säugetierenzymen, die H3K23 die chemischen Tags hinzufügen.

Nach dem Screening vieler Enzyme, die Methylierung schreiben, fand Vinson nur ein Enzympaar, EHMT1/GLP und EHMT2/G9a, das chemische Markierungen an der H3K23-Histonposition platzierte.

Als die Forscher Arzneimittelhemmer und genetische Mutationen einsetzten, die gegen das Enzympaar in im Labor gezüchteten menschlichen Gehirnzellen (Neuronen) gerichtet waren, verringerte sich die Fähigkeit der Enzyme, Methylierungsmarkierungen an der H3K23-Histonstelle zu platzieren, erheblich.

„Mit diesem ersten Präzedenzfall in menschlichen neuronalen Zellen steht nun die Tür weit offen, um die Rolle dieser Enzyme und der H3K23-Modifikation in zahlreichen Kontexten von Gesundheit und Krankheit, einschließlich menschlichem Krebs, zu untersuchen“, sagt Yegnasubramanian.

Jetzt, da die Forscher wissen, dass EHMT1/GLP und EHMT2/G9a chemische Markierungen an der H3K23-Histonstelle anbringen, wollen sie den genauen Mechanismus verstehen, wie sie dies tun, und Medikamente entwickeln, die auf diese Aktivität abzielen.

„Wir wollen besser verstehen, warum Krankheiten auftreten, wenn diese Enzyme nicht richtig funktionieren, und welche Verbindungen sie zu H3K23 haben“, sagt Taverna.