Modellieren des menschlichen Körperplans in einer Schale

Obwohl Michelangelos Meisterwerk „David“ die Pracht des menschlichen Körpers einfing – wie genau dieser exquisite Körperplan während der menschlichen Entwicklung entsteht, beschäftigt Wissenschaftler seit mehr als einem Jahrhundert. Dies ist größtenteils auf technische Einschränkungen und ethische Bedenken im Zusammenhang mit der Verwendung menschlicher Embryonen in der Forschung zurückzuführen.

Jetzt jedoch veröffentlichte Arbeit in Natur von einem internationalen Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Cantas Alev vom Institute for the Advanced Study of Human Biology (ASHBi) der Universität Kyoto haben mit ihrem eigenen Hammer und Meißel eine Petrischale und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) entdeckt. – wie die frühen Stadien des menschlichen Körperplans festgelegt werden.

Ähnlich wie andere Organismen im Tierreich besteht der menschliche Körper aus sich wiederholenden anatomischen Einheiten oder Segmenten – ein prominentes Beispiel sind die Wirbel der menschlichen Wirbelsäule. Die primitivsten Versionen solcher Segmente im menschlichen Embryo, bekannt als Somiten, entstehen aus einem embryonalen Gewebe namens präsomitisches Mesoderm (PSM) und tragen zur Bildung verschiedener Strukturen bei, darunter Knorpel, Knochen, Haut und Skelettmuskel.

Während frühere Arbeiten von Alev und Kollegen die sogenannte Segmentierungsuhr rekonstruierten, einen molekularen Oszillator und eine dynamische „Welle“ der Genexpression, die für die ordnungsgemäße Bildung menschlicher Somiten (Somitogenese) erforderlich sind, konnten sie die komplexe dreidimensionale (3D) Morphologische und strukturelle Veränderungen, die während der Entwicklung der menschlichen Körperachse auftreten.

In ihrer neuen Studie haben Alev und Mitarbeiter nun mithilfe eines Cocktails aus humanen iPSCs-abgeleiteten Zellen und Matrigel – einer viskosen Gelverbindung, die mit Komponenten der extrazellulären Matrix angereichert ist – ein 3D-Modell erstellt, das die Entwicklung unseres frühen Körperplans rekapitulieren kann in einer Schale, die sie „Axioloide“ prägten.

„(Unsere) Axioloide erfassen nicht nur die oszillierende Natur der Segmentierungsuhr, sondern auch die molekularen sowie die 3D-morphologischen und strukturellen Eigenschaften, die während des Prozesses der Segmentierung und Somitogenese beobachtet werden“, sagt Alev.

Durch einen Bottom-up-Ansatz in ihrem experimentellen Design identifizierten Alev und sein Team eine zuvor unbeachtete funktionelle Rolle für Retinoide, besser bekannt als Vitamin A und seine Derivate, während der Somitenbildung. „Unser Bottom-up-Ansatz war entscheidend, um die Rolle von Retinoiden während der Somitogenese aufzuklären. Es ist wahrscheinlich, dass viele Forscher diese wesentliche Rolle übersehen haben, da Vitamin A eine übliche Ergänzung ist, die normalerweise in Kulturmedien aufgenommen wird“, kommentiert Alev.

Als Alevs Axioloide mit echten menschlichen Embryonen verglichen wurden, zeigten sie „bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit menschlichen Embryonen im Carnegie-Stadium 9-12, das bekanntermaßen ein kritisches Stadium während der menschlichen Entwicklung ist, in dem sich Organe wie Gehirn und Herz zu bilden beginnen“, erklärt Alev.

Schließlich zeigten Alev und Co-Autoren anhand von iPSCs, die Mutationen enthielten, die häufig mit angeborenen Wirbelsäulenerkrankungen in Verbindung gebracht werden, dass Axioloide bei der Beschreibung, wie diese Mutationen zur Pathogenese solcher Krankheiten beitragen, hilfreich sein können.

Alev sagt: „Unser (Bottom-up-)Ansatz zur Generierung von Axioloiden hat es uns nicht nur ermöglicht, grundlegende biologische Prozesse wie Zellmorphologie und Zellzustände zu entkoppeln, sondern auch zu bestimmen, wie Mutationen zu Wirbelsäulenerkrankungen beitragen. Wir erwarten auch Ähnliches Strategien werden immer notwendiger, um die Ätiologie und Pathologie anderer Krankheiten besser zu verstehen.“

Diese Ergebnisse wurden zusammen mit einer weiteren ergänzenden Studie von Forschern der Harvard Medical School in veröffentlicht Natur.