Die WNT-Signalübertragung ist entscheidend für die Entwicklung von Organismen und die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase, da die WNT-Botenstoffe an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt sind. In der Skelettmuskulatur können sie beispielsweise die Muskelmasse erhöhen und die Regeneration verbessern. Dies ist ein wichtiger Ansatzpunkt für Therapien zur Behandlung von Krankheiten, die mit reduzierter Muskelmasse einhergehen, wie z. B. Kachexie.
Trotz dieses vielversprechenden Potenzials war es bisher schwierig, das Potenzial dieser Moleküle in der Praxis zu nutzen: Die aus mehr als 400 Aminosäuren bestehenden Botenproteine sind sehr groß und „klebrig“ – das heißt, sie verteilen sich schlecht im Körper Gewebe, was die medizinische Anwendung erschwert. Darüber hinaus ist wenig über die funktionelle Bedeutung der verschiedenen Strukturbereiche in den einzelnen WNT-Proteinen bekannt.
Das hat jetzt die Forschungsgruppe „Stammzellen der Skelettmuskulatur“ unter der Leitung von Prof. Julia von Maltzahn vom Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena und der Fakultät für Gesundheitswissenschaften der BTU Cottbus-Senftenberg in Senftenberg gezeigt in einer aktuellen Studie, dass bereits ein kleiner Bestandteil des Botenstoffs WNT7A ausreicht, um in Muskelzellen dieselben Signalwege zu aktivieren, die durch das komplette Protein aktiviert werden können. Die Studie wurde kürzlich im veröffentlicht Zeitschrift für Computer- und Strukturbiotechnologie.
„Bisher ist sehr wenig über die Bedeutung und funktionelle Relevanz der verschiedenen Bereiche in WNT-Proteinen bekannt, insbesondere über die Bindungsstellen an die Rezeptoren in Empfängerzellen“, berichtet Prof. Julia von Maltzahn.
„Deshalb haben wir speziell den C-Terminus von WNT7A untersucht, da diese Region sowohl eine Haarnadel- als auch eine Linker-Region enthält und volle Funktionalität zeigt.“
Die Haarnadelregion reicht aus, um das Muskelwachstum zu fördern
Die Forscher fanden heraus, dass die Behandlung mit kleinen Proteinfragmenten, den C-terminalen WNT7A-Varianten, die nur die Haarnadelregion enthalten, ausreicht, um in Muskelzellen dieselben zellulären Signalwege auszulösen, die durch das vollständige WNT7A-Protein aktiviert werden.
Der extrazelluläre Botenstoff WNT7A beeinflusst den Signalweg für das Muskelwachstum und die Erneuerung von Muskelstammzellen. Dies stimuliert das Wachstum von Muskelfasern und fördert die Vermehrung und Verteilung von Muskelstammzellen in der Skelettmuskulatur, beispielsweise nach Verletzungen.
Lässt sich Muskelschwund bald mit winzigen Botenstofffragmenten behandeln?
„Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass winzige Botenstofffragmente, die nur aus der Haarnadelregion bestehen, die Entwicklung einer WNT7A-basierten Therapie für verschiedene Muskelschwunderkrankungen wie Krebskachexie praktikabler machen“, erklärt Dr. Manuel Schmidt, Postdoc in der Forschungsgruppe und Erstautor der Publikation.
In früheren Studien hatten die Jenaer Wissenschaftler bereits gezeigt, dass WNT7A die Muskelmasse und die Teilung von Muskelstammzellen bei Mäusen steigert, die an Kachexie leiden, einem Muskelschwundsyndrom, das einen Großteil der Krebspatienten betrifft. Die WNT-Proteine wurden später von Forschern als vielversprechende Kandidaten für therapeutische Interventionen zur Behandlung von Muskelschwundkrankheiten wie Muskeldystrophie und Krebskachexie ins Visier genommen, aber die beträchtliche Größe der Moleküle und ihre schlechte Handhabbarkeit verhindern ihre Verwendung als therapeutisches Mittel.
Vielfältige Anwendungsmöglichkeiten
Die kürzere Variante des Proteins könnte dieses Problem nun lösen. Dank seiner geringen Größe scheint der extrazelluläre Botenstoff WNT7A für den therapeutischen Einsatz besser geeignet zu sein.
Mögliche Anwendungen sind unterstützende Therapien bei krebsbedingtem Muskelabbau oder als Stimulus für die Muskelregeneration nach Operationen. Denn WNT7A fördert eine Vermehrung von Stammzellen im Muskel und unterstützt so die Muskelregeneration nach Verletzungen oder Operationen.
Mehr Informationen:
Manuel Schmidt et al., Die Haarnadelregion von WNT7A reicht aus, um an den Frizzled7-Rezeptor zu binden und eine Signalübertragung in myogenen Zellen hervorzurufen, Zeitschrift für Computer- und Strukturbiotechnologie (2022). DOI: 10.1016/j.csbj.2022.10.047
Bereitgestellt vom Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut