Meeresschnecke inspiriert schnell wirkendes injizierbares Insulin für eine bessere Diabeteskontrolle

Für Millionen von Menschen mit Diabetes ist Insulin ein unverzichtbares Medikament. Aber für einige im Ozean lebende Raubtiere ist Insulin eine Waffe. Mit einem Giftstoß kann eine fischjagende Kegelschnecke den Blutzucker ihrer Beute so stark senken, dass sie schnell gelähmt und wehrlos wird. Dieses bemerkenswerte Phänomen hat Wissenschaftler der University of Utah (U of U) Health, der Stanford University und der University of Copenhagen dazu inspiriert, bessere injizierbare Insuline für Patienten herzustellen.

Im Tagebuch Naturchemische Biologieberichtet das wissenschaftliche Team über ein neues Insulin, dessen Design auf dem Gift der Meeresschnecke Conus kinoshitai basiert. Durch die Einführung biochemischer Eigenschaften, die es dem Insulin der Schnecke ermöglichen, schnell zu wirken, haben sie eine modifizierte Form von Humaninsulin geschaffen, von der sie hoffen, dass sie Patienten mit Diabetes eine bessere und unmittelbarere Kontrolle über ihren Blutzucker geben könnte.

„Es gab immer diese Idee, dass man den Blutzuckerspiegel bei Menschen mit Diabetes viel besser kontrollieren könnte, wenn man ein sehr schnell wirkendes Insulinanalogon entwickeln könnte“, sagt Helena Safavi, Ph.D., Biologin an der Universität Kopenhagen. Sie ist Co-korrespondierende Autorin der Studie mit dem Biochemiker Christopher Hill, D.Phil., Vizedekan für Forschung an der University of Utah School of Medicine, und dem Stanford-Proteinchemiker Danny Hung-Chieh Chou, Ph.D.

Das neue Molekül ist ein vielversprechender Kandidat für die therapeutische Entwicklung. Im weiteren Sinne hat es eine unerwartete biochemische Strategie zur Umwandlung von Humaninsulin in eine schnell wirkende Verbindung offenbart.

Das schnelle Insulin der Schnecken

Normalerweise wird Humaninsulin produziert und in der Bauchspeicheldrüse gespeichert, bis es zur Regulierung des Blutzucker- und Energiespiegels benötigt wird. Um eine effiziente Speicherung zu ermöglichen, kommen einzelne Insulinmoleküle zusammen und verbinden sich zuerst zu Paaren oder Dimeren und dann zu Sechsergruppen. Aber für Menschen, die auf Insulininjektionen angewiesen sind, ist die Tendenz des Moleküls, sich zu paaren, ein Hindernis. Insulin kann seinen Weg von der Injektionsstelle in den Blutkreislauf nicht finden, bis sich geclusterte Moleküle dissoziieren. Dadurch entsteht eine Verzögerung, die es Menschen mit Diabetes erschweren kann, ihren Blutzucker im optimalen Bereich zu halten, was das Risiko von Komplikationen erhöht.

Die giftigen Insuline der Kegelschnecken, die Safavi erstmals als Postdoktorand im Labor von Professor Baldomero Olivera von der University of Utah in einer Art namens Conus geographus entdeckte, erregten die Aufmerksamkeit des Forschungsteams, weil sie diese Cluster nicht bilden. „Die Kegelschnecke braucht kein Insulin zur Speicherung. Sie möchte etwas haben, das sehr schnell wirkt, um Fische zu lähmen“, sagt Safavi. „Und als wir uns das Insulin ansahen, stellten wir fest, dass es nicht in sechs Insulinmolekülen zusammenkommt. Es ist nur ein einziges Insulin, das in der Fischbeute wirkt.“

Seit Beginn dieser Arbeit sind einige Insuline, die weniger Cluster bilden als natürliches Humaninsulin, für Patienten verfügbar geworden. Hill erklärt, dass diese therapeutischen Insuline zwar Paare bilden, sich aber leichter trennen als Humaninsulin. „Aber die Schnecken konnten noch mehr“, sagt er. „Die Schnecken waren besonders gut darin, das Gleichgewicht ganz hin zum Monomeren zu verschieben [singular] bilden.“

Angeln nach Antworten

Im Jahr 2020 gelang einem Team unter der Leitung von Chou, damals Professor an der U of U Health, die gleiche Umstellung auf die monomere Form, indem es einige wichtige molekulare Merkmale von Conus-geographus-Insulin in Humaninsulin einbaute. Dann entdeckte Safavi, dass Conus geographus nicht die einzige Kegelschnecke ist, die Insulin produziert.

Etwa 150 Arten von Kegelschnecken ernähren sich von Fischen, und jede Art stellt ihren eigenen komplizierten Giftcocktail her, um ihre Beute zu unterdrücken. Bei der Untersuchung einer U-of-U-Sammlung von Kegelschneckengiften fand Safavi mehrere, die insulinähnliche Moleküle enthielten. Überraschenderweise war eines dieser giftigen Insuline ganz anders aufgebaut als das von Conus geographus hergestellte Insulin, obwohl es ebenfalls schnell wirkte und frei von Clustern war. „Es ist einfach erstaunlich, weil sie sehr unterschiedliche Methoden anwenden, um sich zu engagieren [insulin] Rezeptor“, sagt Chou.

Nachdem das Team die einzigartigen biochemischen Taktiken von Conus kinoshitai erkannt hatte, nutzte Chou dieses Wissen, um ein neues Hybridinsulin zu entwickeln. Das neue Molekül behält die Fähigkeit, an den menschlichen Insulinrezeptor zu binden, bildet aber keine Cluster, genau wie das ursprüngliche, von Conus geographus inspirierte Insulin. Chou sagt, dass zu diesem Zeitpunkt die beiden Hybrid-Insulinmoleküle, die jeweils auf dem Gift einer der beiden Kegelschneckenarten basieren, als potenzielle Therapeutika ähnlich vielversprechend sind.

Alan Blakely, ein Doktorand in Hills Labor, machte detaillierte Bilder, um zu zeigen, wie das neue Hybridinsulin funktioniert. Blakeley verwendete kryoelektromagnetische Mikroskopie, um die Struktur des neuen Insulins und seine Interaktion mit seinem Rezeptor sichtbar zu machen.

Normalerweise wird der menschliche Insulinrezeptor durch die gleiche Insulinregion aktiviert, die die Moleküle miteinander verbindet – aber um die Schnecken-Humaninsulin-Hybride herzustellen, wurde dieses Segment entfernt, um eine Clusterbildung zu verhindern. Die Strukturanalyse des Hill-Labors verdeutlichte, wie das neue Insulin es schafft, den Rezeptor ohne Insulin zu aktivieren.

Das genaue Verständnis der Interaktion der beiden Moleküle wird dazu beitragen, die weitere Entwicklung potenzieller schnell wirkender Insuline zu steuern.

„Was wirklich schön an dieser Studie ist, ist die Art und Weise, wie sie ein breites Spektrum der Wissenschaft umfasst, angefangen bei der Untersuchung einer faszinierenden Frage im Tierverhalten bis hin zur multidisziplinären, kollaborativen Entwicklung eines potenziellen Therapeutikums“, sagt Hill.

„Diese Forschung hat einen aufregenden Weg für die Entwicklung besserer Therapeutika für Menschen mit Diabetes eröffnet“, sagt er.