Eine überraschende Entdeckung der University of Virginia School of Medicine hat ein Schlüsselprinzip torpediert, das bei der Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Krankheiten verwendet wird. Der Befund könnte den Arzneimittelentwicklungsprozess beschleunigen und dazu beitragen, potenziell schädliche Arzneimittelwechselwirkungen zu verhindern.
Die neue Forschung von Wladek Minor, Ph.D. von UVA, und Mitarbeitern stellt einen Ansatz in Frage, der üblicherweise in der Arzneimittelentwicklung verwendet wird. Bislang gingen Wissenschaftler davon aus, dass sich ein wichtiger Wirkstofftransporter im Blut, ein Protein namens Albumin, ähnlich wie in menschlichem Blut verhält wie in der Medikamentenentwicklung weit verbreitete Labormodelle. Aber die neue Arbeit von Minor zeigt, dass das nicht unbedingt der Fall ist.
„Unsere unerwarteten Erkenntnisse dürften für Studierende von besonderem Interesse sein [biological processes called] Protein-Ligand-Wechselwirkungen und für Wissenschaftler, die vorklinische Forschung in der Arzneimittelentdeckung durchführen“, sagte Minor, Harrison Distinguished Professor in der UVA-Abteilung für Molekularphysiologie und biologische Physik Medikamente sind in den Apothekenregalen.“
Alan Stewart, Ph.D., ein Co-Autor der Studie an der University of St. Andrews im Vereinigten Königreich, sagte, dass die Ergebnisse eine wichtige Orientierungshilfe für die Entwicklung sichererer Medikamente bieten. „Diese Arbeit zeigt direkt, dass Medikamente bei Säugetieren unterschiedlich im Körper transportiert werden können, und hebt die Notwendigkeit hervor, bei der Verwendung von nicht-menschlichen Albuminen oder Tiermodellen in der Arzneimittelentwicklung vorsichtig zu sein“, sagte er.
Einblicke in die Arzneimittelentwicklung
Serumalbumin wird in der Leber hergestellt und erfüllt viele wichtige Funktionen im Körper, einschließlich der Aufrechterhaltung der richtigen Verteilung von Körperflüssigkeiten im Gewebe. Es ist ein wichtiges Transportmittel, das Substanzen wie Hormone, Fettsäuren und Medikamente aufnimmt und sie durch das Blut dorthin befördert, wo sie benötigt werden.
Serumalbumin kommt nicht nur beim Menschen, sondern bei Säugetieren im Allgemeinen vor. Daher verlassen sich Wissenschaftler oft auf nicht-menschliche Albumine, wie Rinderalbumin, und auf Tiermodelle, wie Labormäuse, um vorherzusagen, wie Albumin mit Arzneimitteln bei menschlichen Patienten interagiert. Aber Minors neue Arbeit weist auf unerwartete Fallstricke dieser Praxis hin.
Minor und sein Team untersuchten, wie ein gängiges nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID), Ketoprofen, sowohl mit menschlichem Albumin als auch mit anderen Albuminen von Säugetieren interagiert. Sie entdeckten, dass diese Wechselwirkungen ziemlich uneinheitlich waren, wobei verschiedene Albumine an verschiedenen Stellen an das Medikament binden. Das deutet darauf hin, dass Annahmen, die aus den Albuminen von Säugetieren gezogen werden, möglicherweise keine zuverlässigen Ergebnisse für die Entwicklung von Arzneimitteln für den Menschen liefern.
„Ein tieferes Verständnis des Arzneimitteltransports durch Plasmaproteine, seiner potenziellen Variabilität zwischen Arten und Patienten und der Auswirkungen auf Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln wird die Entdeckung niedermolekularer Arzneimittel definitiv erleichtern und letztendlich den Patienten zugute kommen“, sagte Ivan Shabalin, Ph.D., an Absolvent des Minor-Labors, der jetzt bei IDEAYA Biosciences in San Francisco an einem präzisionsmedizinischen Ansatz für onkologische Therapeutika arbeitet.
Basierend auf ihren Erkenntnissen fordern Minor und seine Mitarbeiter zusätzliche Studien, die untersuchen, wie andere Medikamente an Albumin binden. In Zukunft, so sagen sie, wird es für Wissenschaftler von entscheidender Bedeutung sein, die Eignung bestimmter Albumine für ihre Forschung zu beurteilen. Dieses Verständnis wird ihnen helfen, besser vorherzusagen, wie sich Humanalbumin an die Medikamente bindet, und das Risiko unerwarteter und unerwünschter Arzneimittelwechselwirkungen zu verringern.
„Diese Forschung zeigt, dass wir, wenn wir unerwartete Ergebnisse erhalten, tief graben müssen, um sie und ihre Folgen zu verstehen. Fortgeschrittene biomedizinische Forschung erfordert oft die transdisziplinäre Zusammenarbeit von Wissenschaftlern mit unterschiedlichen Hintergründen und Perspektiven, um komplexe Forschungsfragen zu beantworten“, sagte Minor. „Wir hoffen, dass diese Arbeit den Forschern helfen wird, die Grenzen pharmakologischer Studien zu verstehen, die auf die Behandlung von Menschen abzielen, aber auf anderen Organismen basieren.“
Die Forscher haben ihre Ergebnisse in veröffentlicht IUCrJ. Das Papier wurde von einem Leitartikel begleitet, der die Bedeutung der Arbeit hervorhob und auf dem Titelblatt der Zeitschrift abgebildet war. Das Forschungsteam bestand aus Mateusz P. Czub (ein UVA-Doktorand, jetzt am Paul Sherer Institute in der Schweiz), Stewart, Shabalin und Minor.
Mehr Informationen:
Mateusz P. Czub et al., Organismusspezifische Unterschiede bei der Bindung von Ketoprofen an Serumalbumin, IUCrJ (2022). DOI: 10.1107/S2052252522006820