Strukturstudien bieten eine Anleitung zum Entwerfen von Krebsmedikamenten

Um Medikamente zu entwickeln, die das Wachstum aggressiver Krebsarten aufhalten, ist es hilfreich, die Strukturen der Proteine ​​zu kennen, die die Motoren der Krebserkrankungen auf Touren bringen.

In einer Serie von drei Artikeln, veröffentlicht in Proceedings of the National Academy of Sciences, Wissenschaftler von Scripps Research haben die dreidimensionale Struktur von Phosphoinositid-3-Kinase alpha (PI3Kα), einem Protein, das häufig in Krebszellen mutiert ist, aufgeklärt. Darüber hinaus beleuchtete das Forschungsteam, wie sich diese Struktur mit den krebsassoziierten Mutationen verändert, und ebnete so den Weg für Medikamente, die nur auf die mutierten Versionen abzielen könnten.

„Wir hoffen, dass diese detaillierten Strukturbefunde zur Entdeckung von Medikamenten führen, die Krebszellen, aber keine gesunden Zellen angreifen“, sagt Seniorautor Peter Vogt, Ph.D., Professor in der Abteilung für Molekulare Medizin bei Scripps Research. „Das könnte möglicherweise die Nebenwirkungen der aktuellen PI3Kα-Medikamente eliminieren.“

PI3Kα spielt eine zentrale Rolle beim Überleben und Wachstum von Zellen. In gesunden Zellen wird das Protein nach Bedarf an- und abgeschaltet. Aber bei zahlreichen Arten von Krebs – einschließlich Brust-, Dickdarm-, Endometrium- und Gehirnkrebs – machen Mutationen in PI3Kα es ständig aktiv und fördern das unkontrollierte Wachstum der Tumore.

Aktuelle Medikamente, die darauf abzielen, PI3Kα zu bremsen, binden an einen Abschnitt des Proteins, der selten zwischen gesunden und mutierten Versionen wechselt; das bedeutet, dass das gesamte PI3Kα im Körper abgeschaltet ist. Aus diesem Grund haben diese PI3Kα-Hemmer eine lange Liste von Nebenwirkungen und Toxizitäten.

„Um dieses Problem zu lösen, muss man Inhibitoren herstellen, die nur die mutierten Versionen von PI3Kα erkennen“, sagt Vogt. „Aber dafür braucht man strukturelle Informationen darüber, was mutiertes, überaktives PI3Kα von normalem PI3Kα unterscheidet.“

Das ist keine leichte Aufgabe: PI3Kα ist ein besonders flexibles, „wackeliges“ Protein, daher ist es schwierig, einen einzigen Schnappschuss seiner Struktur zu erhalten. Vogts Gruppe entdeckte jedoch, dass PI3Kα stabiler wurde, wenn es an einen der bestehenden Inhibitoren gebunden war.

Im PNAS Veröffentlichungen in November 2021 und September 2022verwendeten sie eine Art bildgebende Technik, die als kryogene Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) bekannt ist, um die dreidimensionale Struktur von PI3Kα zu ermitteln. Mit diesem Wissen untersuchten sie zunächst die Struktur von PI3Kα, das an den Inhibitor gebunden ist. Um das Protein ohne den Inhibitor sichtbar zu machen, verwendeten sie dann vernetzende Moleküle, um verschiedene Teile von PI3Kα an sich selbst zu binden und so die flexibelsten Teile des Proteins zu stabilisieren.

Vor kurzem verwendete das Forschungsteam dieselbe Kryo-EM-Toolbox, um die Struktur von zwei mutierten Versionen von PI3Kα zusammenzusetzen, die häufig in Krebszellen gefunden werden. Diese Arbeit, die letzten Monat in veröffentlicht wurde PNASzeigten, wie einige Segmente des mutierten PI3Kα der aktivierten Form von PI3Kα ähneln.

„Es gibt ganz dramatische strukturelle Veränderungen“, sagt Vogt. „Und am Ende ahmen die Veränderungen im Wesentlichen die normale aktivierte Form des Proteins nach, mit dem einzigen Unterschied, dass es immer in dieser aktiven Struktur vorliegt.“

Die Ergebnisse weisen auf Möglichkeiten hin, Medikamente einzusetzen, um diese ständig aktive Version von PI3Kα in Krebszellen auszuschalten, ohne gesundes PI3Kα auszuschalten. Der Schlüssel, sagt Vogt, ist, dass die Medikamente an einen anderen Teil des PI3Kα-Proteins binden müssen als die bestehenden PI3Kα-Inhibitoren – ein Teil, der strukturell zwischen der gesunden und der mutierten Version des Proteins variiert.

Seine Laborgruppe verfolgt diese Forschung mit zusätzlichen Studien, die zeigen, wie aktuelle Medikamente die Struktur von PI3Kα verändern.