Forscher der Northwestern University haben einen bisher unbekannten Mechanismus entdeckt, der das Altern antreibt.
In einer neuen Studie verwendeten Forscher künstliche Intelligenz, um Daten aus einer Vielzahl von Geweben zu analysieren, die von Menschen, Mäusen, Ratten und Killifischen gesammelt wurden. Sie entdeckten, dass die Länge der Gene die meisten Veränderungen auf molekularer Ebene erklären kann, die während des Alterns auftreten.
Alle Zellen müssen die Aktivität von langen und kurzen Genen ausgleichen. Die Forscher fanden heraus, dass längere Gene mit einer längeren Lebensdauer und kürzere Gene mit einer kürzeren Lebensdauer verbunden sind. Sie fanden auch heraus, dass alternde Gene ihre Aktivität je nach Länge ändern. Genauer gesagt geht das Altern mit einer Verschiebung der Aktivität hin zu kurzen Genen einher. Dadurch gerät die Genaktivität in den Zellen aus dem Gleichgewicht.
Überraschenderweise war dieser Befund nahezu universell. Die Forscher entdeckten dieses Muster bei mehreren Tieren, einschließlich Menschen, und bei vielen Geweben (Blut, Muskeln, Knochen und Organen, einschließlich Leber, Herz, Darm, Gehirn und Lunge), die in der Studie analysiert wurden.
Die neue Erkenntnis könnte möglicherweise zu Interventionen führen, die darauf abzielen, das Tempo des Alterns zu verlangsamen oder sogar umzukehren.
Die Studie wird am 9. Dezember in der Zeitschrift veröffentlicht Altern in der Natur.
„Die Veränderungen in der Aktivität von Genen sind sehr, sehr gering, und diese kleinen Veränderungen betreffen Tausende von Genen“, sagte Thomas Stoeger von Northwestern, der die Studie leitete. „Wir haben festgestellt, dass diese Veränderung in verschiedenen Geweben und bei verschiedenen Tieren konsistent war. Wir haben sie fast überall gefunden. Ich finde es sehr elegant, dass ein einziges, relativ prägnantes Prinzip für fast alle Veränderungen in der Aktivität von Genen verantwortlich zu sein scheint, die bei Tieren auftreten wenn sie älter werden.“
„Das Ungleichgewicht der Gene verursacht Alterung, weil Zellen und Organismen daran arbeiten, im Gleichgewicht zu bleiben – was Ärzte als Homöostase bezeichnen“, sagte Luís AN Amaral von Northwestern, einer der Hauptautoren der Studie.
„Stellen Sie sich einen Kellner vor, der ein großes Tablett trägt. Auf diesem Tablett muss alles ausbalanciert sein. Wenn das Tablett nicht ausbalanciert ist, muss der Kellner zusätzliche Anstrengungen unternehmen, um das Ungleichgewicht zu bekämpfen. Wenn sich das Gleichgewicht in der Aktivität von kurzen und langen Genen verschiebt in einem Organismus passiert dasselbe. Es ist, als wäre das Altern dieses subtile Ungleichgewicht, weg vom Gleichgewicht. Kleine Veränderungen in den Genen scheinen keine große Sache zu sein, aber diese subtilen Veränderungen wirken sich auf Sie aus und erfordern mehr Anstrengung.
Als Experte für komplexe Systeme ist Amaral Erastus-Otis-Haven-Professor für Chemie- und Bioingenieurwesen an der Northwestern McCormick School of Engineering. Stoeger ist Postdoktorand in Amarals Labor.
Blick über die Jahrhunderte hinweg
Zur Durchführung der Studie verwendeten die Forscher verschiedene große Datensätze, darunter das Genotype-Tissue Expression Project, eine von den National Institutes of Health finanzierte Gewebebank, die Proben von menschlichen Spendern zu Forschungszwecken archiviert.
Das Forschungsteam analysierte zunächst Gewebeproben von Mäusen im Alter von 4 Monaten, 9 Monaten, 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten. Sie bemerkten, dass sich die mittlere Länge der Gene im Alter zwischen 4 und 9 Monaten veränderte, ein Befund, der auf einen Prozess mit frühem Beginn hindeutete. Dann analysierte das Team Proben von Ratten im Alter von 6 bis 24 Monaten und von Killifischen im Alter von 5 bis 39 Wochen.
„Es scheint schon früh im Leben etwas zu passieren, aber mit zunehmendem Alter wird es immer ausgeprägter“, sagte Stoeger. „Scheinbar sind unsere Zellen schon in jungen Jahren in der Lage, Störungen entgegenzuwirken, die zu einem Ungleichgewicht der Genaktivität führen würden. Dann sind unsere Zellen plötzlich nicht mehr in der Lage, dem entgegenzuwirken.“
Nach Abschluss dieser Forschung wandten sich die Forscher dem Menschen zu. Sie untersuchten Veränderungen in menschlichen Genen im Alter von 30 bis 49, 50 bis 69 und dann 70 und älter. Messbare Veränderungen der Genaktivität je nach Genlänge traten bereits im mittleren Lebensalter des Menschen auf.
„Das Ergebnis für Menschen ist sehr stark, weil wir mehr Proben für Menschen als für andere Tiere haben“, sagte Amaral. „Es war auch interessant, weil alle Mäuse, die wir untersucht haben, genetisch identisch sind, das gleiche Geschlecht haben und unter den gleichen Laborbedingungen aufgewachsen sind, aber die Menschen sind alle unterschiedlich. Sie starben alle an unterschiedlichen Ursachen und in unterschiedlichem Alter. Wir haben Proben von Männern und untersucht Frauen getrennt und fanden das gleiche Muster.“
Änderungen auf „Systemebene“.
Bei allen Tieren bemerkten die Forscher subtile Veränderungen an Tausenden verschiedener Gene in allen Proben. Das bedeutet, dass nicht nur eine kleine Untergruppe von Genen zum Altern beiträgt. Alterung hingegen ist durch Veränderungen auf Systemebene gekennzeichnet.
Diese Ansicht unterscheidet sich von vorherrschenden biologischen Ansätzen, die die Auswirkungen einzelner Gene untersuchen. Seit Beginn der modernen Genetik im frühen 20. Jahrhundert erwarteten viele Forscher, viele komplexe biologische Phänomene einzelnen Genen zuordnen zu können. Und während einige Krankheiten, wie Hämophilie, aus einzelnen Genmutationen resultieren, muss der enge Ansatz zur Untersuchung einzelner Gene noch zu Erklärungen für die unzähligen Veränderungen führen, die bei neurodegenerativen Erkrankungen und beim Altern auftreten.
„Wir haben uns hauptsächlich auf eine kleine Anzahl von Genen konzentriert, weil wir dachten, dass ein paar Gene Krankheiten erklären würden“, sagte Amaral. „Also, vielleicht haben wir uns vorher nicht auf das Richtige konzentriert. Jetzt, wo wir dieses neue Verständnis haben, ist es, als hätten wir ein neues Instrument. Es ist wie Galileo mit einem Teleskop, der in den Weltraum blickt. Die Betrachtung der Genaktivität durch diese neue Linse wird es ermöglichen uns, biologische Phänomene anders zu sehen.“
Langwierige Einblicke
Nach der Zusammenstellung der großen Datensätze, von denen viele in anderen Studien von Forschern der Northwestern University Feinberg School of Medicine und in Studien außerhalb von Northwestern verwendet wurden, kam Stoeger die Idee, Gene basierend auf ihrer Länge zu untersuchen.
Die Länge eines Gens basiert auf der Anzahl der darin enthaltenen Nukleotide. Jede Nukleotidkette wird in eine Aminosäure übersetzt, die dann ein Protein bildet. Ein sehr langes Gen ergibt daher ein großes Protein. Und ein kurzes Gen ergibt ein kleines Protein. Laut Stoeger und Amaral muss eine Zelle eine ausgewogene Anzahl kleiner und großer Proteine haben, um Homöostase zu erreichen. Probleme treten auf, wenn dieses Gleichgewicht aus dem Gleichgewicht gerät.
Obwohl die Forscher herausfanden, dass lange Gene mit einer längeren Lebensdauer verbunden sind, spielen kurze Gene auch eine wichtige Rolle im Körper. Beispielsweise werden kurze Gene aufgerufen, um Krankheitserreger abzuwehren.
„Einige kurze Gene könnten einen kurzfristigen Überlebensvorteil auf Kosten der endgültigen Lebensdauer haben“, sagte Stoeger. „Außerhalb eines Forschungslabors könnten diese kurzen Gene also helfen, unter harten Bedingungen zu überleben, auf Kosten der Verkürzung der endgültigen Lebensdauer des Tieres.“
Vermutete Verbindungen zu langem COVID-19
Dieser Befund könnte auch erklären, warum der Körper mit zunehmendem Alter länger braucht, um von Krankheiten zu heilen. Selbst bei einer einfachen Verletzung wie einem Scherenschnitt braucht die Haut eines älteren Menschen länger, um sich zu erholen. Aufgrund des Ungleichgewichts haben die Zellen weniger Reserven, um der Verletzung entgegenzuwirken.
„Anstatt sich nur mit dem Schnitt zu befassen, muss der Körper auch mit diesem Aktivitätsungleichgewicht fertig werden“, vermutete Amaral. „Es könnte erklären, warum wir im Laufe der Zeit mit zunehmendem Alter nicht mehr so gut mit Umweltproblemen umgehen, als wir jünger waren.“
Und da sich Tausende von Genen auf Systemebene verändern, spielt es keine Rolle, wo die Krankheit beginnt. Dies könnte möglicherweise Krankheiten wie lange COVID-19 erklären. Obwohl sich ein Patient möglicherweise von dem ursprünglichen Virus erholt, erleidet der Körper an anderer Stelle Schäden.
„Wir kennen Fälle, in denen Infektionen – überwiegend Virusinfektionen – später im Leben zu anderen Problemen führen“, sagte Amaral. „Einige Virusinfektionen können zu Krebs führen. Der Schaden bewegt sich von der infizierten Stelle weg und wirkt sich auf andere Bereiche unseres Körpers aus, der dann weniger in der Lage ist, umweltbedingte Herausforderungen zu bewältigen.“
Hoffnung auf medizinische Interventionen
Die Forscher glauben, dass ihre Ergebnisse neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Therapeutika eröffnen könnten, die darauf ausgelegt sind, das Altern umzukehren oder zu verlangsamen. Aktuelle Therapeutika zur Behandlung von Krankheiten, argumentieren die Forscher, zielen lediglich auf die Symptome des Alterns ab und nicht auf das Altern selbst. Amaral und Stoeger vergleichen es mit der Verwendung von Tylenol, um Fieber zu senken, anstatt die Krankheit zu behandeln, die das Fieber verursacht hat.
„Fieber kann aus vielen, vielen Gründen auftreten“, sagte Amaral. „Es könnte durch eine Infektion verursacht werden, für deren Heilung Antibiotika erforderlich sind, oder durch eine Blinddarmentzündung, für die eine Operation erforderlich ist. Hier ist es dasselbe. Das Problem ist das Ungleichgewicht der Genaktivität. Wenn Sie helfen können, das Ungleichgewicht zu korrigieren, können Sie es tun Bewältigen Sie die nachgelagerten Folgen.“
Andere Co-Senior-Autoren aus dem Nordwesten sind Richard Morimoto, Professor für molekulare Biowissenschaften am Weinberg College of Arts and Sciences; Dr. Alexander Misharin, außerordentlicher Professor für Medizin in Feinberg; und Dr. GR Scott Budinger, Ernest S. Bazley-Professor für Atemwegserkrankungen in Feinberg und Leiter der Lungen- und Intensivmedizin bei Northwestern Medicine.
Die Studie trägt den Titel „Altern ist mit einem systemischen längenassoziierten Transkriptom-Ungleichgewicht verbunden“.
Mehr Informationen:
Das Altern ist mit einem systemischen längenassoziierten Transkriptom-Ungleichgewicht verbunden, Altern in der Natur (2022).