Antimikrobielle Resistenz (AMR) ist ein globales Gesundheitsproblem. Arten arzneimittelresistenter Krankheitserreger, einschließlich Neisseria gonorrhoeae, könnten aufgrund eines hohen Grades an AMR unbehandelbar werden.
Ein Forscherteam hat einen neuen Mechanismus entdeckt, um das kritische Enzym in der Atmungskette allosterisch zu hemmen, das in allen drei Lebensbereichen weit verbreitet ist: Bakterien, Archaeen und Eukaryoten. Dem Team ist es gelungen, basierend auf ihren Erkenntnissen ein Antibiotikum zu identifizieren, das gegen einen superresistenten Stamm von Neisseria gonorrhoeae wirksam ist.
Das Team veröffentlichte seine Ergebnisse in der Zeitschrift Naturkommunikation.
Antimikrobielle Resistenz (AMR) ist ein globales Gesundheitsproblem. Seit 2013 wurden viele Anstrengungen unternommen, um die Belastung durch AMR-Gefahren weltweit zu verringern. Dennoch nehmen die Bedrohungen durch einige Arten weiter zu: arzneimittelresistente Neisseria gonorrhoeae ist eine von fünf dringenden Bedrohungen. Resistenzen gegen Ceftriaxon, in den meisten Ländern die letzte Option für ein empirisches Antibiotikum der ersten Wahl gegen Neisseria gonorrhoeae, wurden berichtet und treten weiterhin weltweit auf.
Die Gonokokken-Infektion könnte aufgrund eines hohen Grades an AMR unheilbar werden, was zu schwerwiegenden Komplikationen führen würde: Unfruchtbarkeit, Eileiterschwangerschaft und vermehrte Übertragung von HIV sowie neonatale Keratokonjunktivitis, die zur Erblindung führen kann. Das Auftreten resistenter Krankheitserreger gegen derzeit verfügbare Antibiotika ist sehr alarmierend; daher ist die Entwicklung von Antibiotika mit einem neuen Wirkungsmechanismus dringend erforderlich.
Die Atmungskette hat in letzter Zeit beträchtliche wissenschaftliche Aufmerksamkeit als potenzieller Angriffspunkt für Antibiotika auf sich gezogen. Da Atmungsenzyme lebensnotwendig sind, ist ihre Kernstruktur im Allgemeinen von Bakterien bis zu Säugetieren konserviert. Daher ist die Oberfläche der Substratbindungstasche zwischen den Arten ziemlich ähnlich, was es schwierig macht, einen kompetitiven Inhibitor für die Substratbindungstasche zu entwickeln.
Eine andere Art von Inhibitor für ein Enzym ist ein allosterischer Inhibitor. Diese Art von Inhibitor bewirkt eine strukturelle Veränderung des Enzyms, was zur Hemmung seiner Aktivität führt. Allosterische Stellen sind in der Aminosäuresequenz evolutionär weniger konserviert als Substratbindungsstellen, was theoretisch die Selektivität verbessert und die Toxizität verringert. Eine systematische und strategische Suche nach allosterischen Inhibitoren muss jedoch noch etabliert werden.
Das Team identifizierte eine allosterische Hemmstelle, die in mitochondrialen Häm-Kupfer-Oxidasen (mtHCOs) von Säugetieren verborgen ist, den lebenswichtigen Atmungsenzymen. Die sterische Konformation um die Bindungstasche von HCOs ist bei Bakterien und Säugetieren hochgradig konserviert, letztere haben jedoch eine zusätzliche Helix.
Das Vorhandensein einer zusätzlichen Helix in Säuger-mtHcO unterscheidet die Oberfläche der Taschen von bakteriellen HCOs. Daher müssen passende Inhibitoren an jeder entsprechenden Stelle einen anderen Charakter/ein anderes Profil haben. Dieser strukturelle Unterschied in der konservierten Allosterie ermöglichte es uns, bakterielle HCO-spezifische Inhibitoren rational zu identifizieren: eine antibiotische Verbindung, Q275, gegen Ceftriaxon-resistente Neisseria gonorrhoeae.
Zukunftsperspektive für die Suche nach allosterischen Modulatoren
Dieser Ansatz kann angewendet werden, um allosterische Modulatoren in anderen therapeutischen Targets zu finden. Enzyme erwerben im Allgemeinen während der molekularen Evolution zusätzliche Domänen oder Untereinheiten, die bei Eukaryoten größer sind als bei ihren bakteriellen Gegenstücken. Sie könnten wahrscheinlich Allosterie innerhalb des Proteins an der Grenze der Strukturen zwischen Eukaryoten und Bakterien enthalten, was zur Entwicklung neuartiger Antibiotika führt, da die Atmungskette ein bewährtes Ziel für Antibiotika ist.
Darüber hinaus könnte jedes grundlegende Molekül, das für das Leben essentiell ist und zwischen den Arten konserviert ist, ein potenzielles Ziel sein. Außerdem könnten die zusätzlichen Peptide eine positive allosterische Stelle an der Grenze ihrer Kernstruktur enthalten; ein positiver allosterischer Modulator für den Funktionsverlust beim Menschen könnte eine therapeutische Richtung sein. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie neue Wege in der Proteinwissenschaft und therapeutischen Entwicklung eröffnen wird, insbesondere für Antibiotika mit einem neuartigen Wirkmechanismus.
Mehr Informationen:
Yuya Nishida et al, Identifizierung von Antibiotika basierend auf strukturellen Unterschieden in der konservierten Allosterie von mitochondrialen Häm-Kupfer-Oxidasen, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34771-y
Bereitgestellt vom National Cerebral and Cardiovascular Center