Dengue, eine durch Stechmücken übertragene Tropenkrankheit, bleibt nicht nur in Singapur, sondern auch in Südostasien und darüber hinaus eine Bedrohung. Allein in diesem Jahr hatte Singapur mehr als 30.000 Fälle. Mithilfe fortschrittlicher Techniken in der kryogenen Elektronenmikroskopie haben Wissenschaftler der Duke-NUS Medical School und Kollegen aus dem Vereinigten Königreich die ersten hochauflösenden Ansichten eines wichtigen Proteins des Dengue-Virus erhalten, das an der Entwicklung schwerer Krankheiten beteiligt ist.
Veröffentlicht in Naturkommunikationkönnen die Erkenntnisse des Teams möglicherweise Behandlungsstrategien sowie die Entwicklung von Arzneimitteln und Impfstoffen gegen diese endemische Krankheit informieren und verfeinern.
Das Team enthüllte, dass das Nicht-Strukturprotein 1 (NS1) außerhalb der Zelle in Formaten mit sechs und vier Einheiten präsentiert werden kann und Gefäßleckage fördert, eine Schlüsselursache für hämorrhagisches Dengue-Fieber. Die Autoren fanden auch heraus, dass das Vier-Einheiten-Format der Antikörperbindung widerstehen kann, was darauf hindeutet, dass dieses Format schwieriger zu bewältigen ist.
„Diese Ergebnisse zeigen, wie einige NS1-Proteine, die sich außerhalb von Zellen befinden, der Immunantwort entkommen können“, sagte Professor Lok Shee-Mei vom Duke-NUS Emerging Infectious Diseases (EID) Program und leitender Autor der Studie. „Wenn dies bei jemandem passiert, der das Dengue-Virus in seinem Körper hat, hat die Person ein erhöhtes Risiko, an hämorrhagischem Dengue-Fieber zu erkranken.“
Die Studie wird jedoch die strukturellen Informationen liefern, um bei der Entwicklung von Arzneimitteln zu helfen, die anfälliger für die Antikörperbindung sind.
Derzeit gibt es einen weltweit zugelassenen Impfstoff, der einen Cocktail enthält, der vier verschiedene Serotypen von chimären Dengue-Partikeln enthält, aber nur teilweise wirksam ist und nur bei denen wirkt, die zuvor mit dem Dengue-Virus infiziert waren.
„Impfstoffe, die eine Reaktion gegen einige, aber nicht alle Serotypen des Virus stimulieren, können nach hinten losgehen, indem sie das Immunsystem veranlassen, den verstärkten Eintritt von Dengue in und die Infektion zirkulierender Immunzellen zu erleichtern“, sagte Dr. Bo Shu, Erstautor der Studie und Research Fellow beim EID-Programm von Duke-NUS. „Ein möglicher Weg, einen wirksamen Impfstoff herzustellen, ist NS1, das vom Dengue-Virus produziert wird.“
Vor dieser Studie waren die Details der verschiedenen Strukturen von NS1 nie vollständig untersucht worden, was die Herausforderung, diesen wirksamen Impfstoff zu entwickeln, noch vergrößert. Das Team nutzte die Fortschritte in der kryogenen Elektronenmikroskopie, um die ersten hochauflösenden Strukturen des NS1 zu konstruieren, das außerhalb virusinfizierter Zellen abgesondert wird und als sekretiertes NS1 (sNS1) bezeichnet wird.
Während intrazelluläres NS1 an der Replikation des Dengue-Virus beteiligt ist, wodurch sich das Virus in Zellen vermehren kann, lässt extrazelluläres sNS1 Blutgefäße undicht werden und Nasen-, Haut-, Zahnfleisch- und Hirnblutungen auslösen – alles Symptome des hämorrhagischen Dengue-Fiebers, der schwereren Form des Dengue-Fiebers .
Die hochauflösenden Bilder zeigten, wie vier (tetramere) oder sechs (hexamere) Einheiten von NS1 interagieren, um entweder stabil oder locker strukturierte Proteine zu bilden. Interessanterweise fanden die Wissenschaftler heraus, dass Antikörper gegen sNS1 nur an die locker strukturierten Versionen des Proteins binden. Dies bricht sie auseinander und reduziert letztendlich die Undichtigkeit der Blutgefäße. Andererseits war stabiles tetrameres sNS1 widerstandsfähiger gegen Antikörperbindung und würde intakt bleiben.
„Unsere Ergebnisse ebnen den Weg für die Untersuchung, wie diese verschiedenen Formen von sNS1 verschiedene Wege stimulieren können, was zu dem komplexen Gefäßleck führt, das bei schwerer Dengue-Krankheit auftritt“, sagte Prof. Lok, der auch Professor am Lehrstuhl von NUS Provost ist.
„Dengue ist nicht nur ein globales Problem, sondern bleibt auch hier in Singapur eine besondere Bedrohung, wo wir dieses Jahr erneut mit einem großen Ausbruch konfrontiert waren“, sagte Professor Patrick Casey, Senior Vice-Dean for Research bei Duke-NUS. „Diese innovative Grundlagenforschung von Prof. Lok und ihrem Team liefert wertvolle Erkenntnisse, die Behandlungsstrategien und die Entwicklung von Impfstoffen gegen diese endemische Krankheit informieren und verfeinern können.“
Mehr Informationen:
Bo Shu et al, CryoEM-Strukturen des multimeren sezernierten NS1, ein Hauptfaktor für hämorrhagisches Dengue-Fieber, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34415-1