Eine neue Cornell-Studie, veröffentlicht in Naturgenetikbeleuchtet eine kontroverse Debatte in der Epigenetik – die Reihe molekularer Veränderungen, die auf dem Genom auftreten und regulieren, wie Gene ein- und ausgeschaltet werden, ohne jedoch die DNA-Sequenz einer Zelle zu verändern.
Die Entdeckung könnte die Interpretation neuer Genome von weniger untersuchten Tieren rationalisieren, sagten die Forscher.
Wissenschaftler, die sich mit Epigenetik befassen, streiten seit langem über die Rolle von Histonmarkierungen – kleine chemische Markierungen, die an Histonen befestigt sind, den spulenartigen Proteinen, die die DNA im Zellkern umwickelt. Einige Forscher glauben, dass Histonmarkierungen eine Rolle bei der Aktivierung von Genen und dem Start der Transkription spielen – dem Prozess des Kopierens von DNA in RNA zur Herstellung von Proteinen oder für andere Zellfunktionen. Die neue Studie stellt jedoch fest, dass Histonmarkierungen während des Transkriptionsprozesses angelegt werden und keine regulatorische Rolle spielen.
„Dies hat möglicherweise große Auswirkungen auf die Art und Weise, wie wir Genome interpretieren“, sagte Charles Danko, Robert N. Noyce Associate Professor für Biowissenschaften und -technologie am Baker Institute im College of Veterinary Medicine und korrespondierender Autor der Studie. „Wir möchten dieselben Technologien anwenden, um die Genomfunktion bei Pferden, Hunden und anderen Tierarten zu interpretieren, bei denen nicht so viel Geld für die Forschung zur Verfügung steht.“
Zhong Wang, ehemals Mitarbeiter des Danko-Labors und jetzt Professor an der Dalian University in China, ist Co-Hauptautor der Studie „Prediction of Histone Post-Translational Modification Patterns Based on Nascent Transcription Data“, die am 10. März veröffentlicht wurde Naturgenetik.
Wang nutzte öffentlich zugängliche Transkriptionsdatensätze bei Mäusen und Menschen, um ein Computerprogramm zu entwickeln, das vorhersagt, wo im Genom Histonmarkierungen vorkommen. Das Programm namens dHIT nimmt Daten aus einem einzigen Experiment, das zeigt, wo die Transkription aktiv auf den Chromosomen stattfindet. Forscher können eine Technik namens ChRO-seq verwenden, die im Danko-Labor entwickelt wurde, oder eine verwandte Technik namens PRO-seq, die bei Cornell entwickelt wurde, um die Transkriptionsdaten zu generieren.
Dankos Gruppe nutzte diesen Ansatz erfolgreich, um die Histonpositionen in Maus-, Menschen- und Pferdezellen vorherzusagen. Sie zeigten, dass dHIT fast so gut funktioniert wie biologische Experimente, die direkt die Position jeder Markierung messen.
Dr. Doug Antczak, Dorothy-Havemeyer-McConville-Professor für Pferdemedizin bei Baker, und Kollegen des Projekts Functional Annotation of Animal Genomes (FAANG) steuerten Daten und Proben von Pferden für diese Experimente bei.
Alexandra Chivu, Doktorandin im Danko-Labor und Co-Hauptautorin, verwendete dHIT in Kombination mit experimentellen Techniken zur Messung von Histonmarkierungen, um herauszufinden, was passiert, wenn die Transkription in einer Zelle blockiert wird. Sie zeigte, dass Histonmarkierungen ohne Transkription verschwinden, was bestätigt, dass ihre komplizierten Muster oft von der Transkription abhängen.
Vor der Entwicklung von dHIT arbeiteten ganze wissenschaftliche Konsortien von Forschern gemeinsam an einem einzigen Genom eines Modellorganismus, um die Position von Histonmarkierungen zu identifizieren. Diese neuen Tools vereinfachen diesen Prozess erheblich.
Als nächstes plant Danko, die tatsächliche Rolle von Histonmarkierungen herauszukitzeln, indem er sie entfernt und die Auswirkungen auf die Transkription misst. „Wenn wir akzeptieren, dass diese Markierungen Teile der Transkriptionsmaschinerie sind, dann ist eine wirklich interessante Frage, an welchen Teilen dieser Maschinerie sie beteiligt sind?“ er sagte. „Was ist ihre Rolle, wenn es nicht um Regulierung geht?“
Zhong Wang et al., Vorhersage von posttranslationalen Histon-Modifikationsmustern basierend auf entstehenden Transkriptionsdaten, Naturgenetik (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01026-x