Wie retrovirale Genfragmente embryonale Zellen beeinflussen

Uralte, ruhende Sequenzen im Genom beeinflussen die embryonale Entwicklung auf unerwartete Weise. Das Säugetiergenom enthält retrovirale Sequenzen, die sich in einem untoten, aber meist „harmlosen“ Zustand befinden. Ein internationales Forscherteam hat kürzlich herausgefunden, wie einige dieser retroviralen Genfragmente embryonale Zellen beeinflussen, wenn sie freigesetzt werden. Unerwarteterweise erzeugen nicht die viralen Proteine, sondern Kopien des Erbguts selbst ein Ungleichgewicht in der Zelle.

In Jahrtausenden der Evolution haben sich unzählige Viren in unser Genom eingebettet. Erstaunliche zehn Prozent der Säugetiergenome bestehen aus alten retroviralen Sequenzen. Diese scheinen keine Gefahr mehr darzustellen, da die meisten von ihnen bis zur Unkenntlichkeit mutiert sind. Außerdem wurden diese Gene von der Zelle epigenetisch stillgelegt. Aber wenn das Schweigen der viralen Überreste fehlschlägt, werden sie aus ihren Gräbern auferstehen und Chaos in der Zelle verursachen.

„Wir haben herausgefunden, dass die Botenkopien einiger viraler Gene, die RNA, einen wichtigen Einfluss auf embryonale Zellen haben“, sagt Denes Hnisz, Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik (MPIMG) in Berlin. „Die viralen Sequenzen scheinen sich an ihre ursprüngliche Mission zu erinnern, die molekulare Maschinerie zu entführen, die den Informationsfluss von DNA zu RNA zu Protein sicherstellt. Interessanterweise scheint die Boten-RNA selbst dafür verantwortlich zu sein.“

Das Team von Hnisz und kooperierende Forscher veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Naturgenetik. Sie beschreiben, dass die RNA der wiederauferstandenen Viren Anziehungskräfte auf die Enzyme ausübt, die die Informationen aus der DNA ablesen. Die Aufgaben der embryonalen Zelle – etwa das Ablesen wichtiger embryonaler Gene – werden vernachlässigt und es entsteht ein fatales Ungleichgewicht. Dieser entfesselte Zustand tritt beispielsweise bei einigen Krebsarten und neurologischen Erkrankungen auf.

Viren sind raffiniert konstruierte Schnipsel genetischer Informationen. Einige von ihnen bauen sich in das Genom ihrer Wirte ein und persistieren dort. Tausende von Kopien endogener Retroviren (ERVs) haben sich im gesamten Säugetiergenom ausgebreitet, oft in Scharen von Hunderten sich wiederholender Kopien.

„Da Retroviren während ihres Lebenszyklus von einem DNA-Abschnitt zum nächsten springen, können sie Gene verändern und sogar neu kombinieren. Dies macht sie zu einem wichtigen Werkzeug für die Evolution, um neue Gene zu schaffen“, sagt Henri Niskanen, einer der beteiligten Wissenschaftler die Studium. „Für einen einzelnen Organismus verheißt eine unkontrollierte Genveränderung jedoch nichts Gutes, insbesondere während der Embryonalentwicklung.“

Aus diesem Grund wird die Zelle ERV-Sequenzen identifizieren und dedizierte Repressionsmaschinen an ihren Stellen rekrutieren und sie schweigen lassen. Außerdem wird das Chromosom an diesen Stellen verdichtet.

Doch was passiert, wenn man diese Schutzmechanismen ausschaltet? Das Forscherteam wollte herausfinden, was als allererstes passiert, wenn die ERV-Zombies nicht mehr im Zaum gehalten werden. Dazu entfernten sie aus embryonalen Stammzellen von Mäusen Trim28, ein Protein, das für die Stummschaltung der Virusreste verantwortlich ist, und beobachteten die unmittelbaren Folgen.

Sobald Trim28 weg war, las die Zelle überraschenderweise mehr ERV-Gene ab und produzierte RNA-Kopien mit Hilfe des RNA-Polymerase-Enzyms. Doch unerwartet verschwand die Polymerase gleichzeitig aus Stammzellgenen, die für die Stammzellpotenz besonders wichtig sind.

„In jeder Zelle steht nur ein begrenzter Pool an Polymerase-Enzymen und anderen benötigten Faktoren zur Verfügung“, sagt Christina Riemenschneider, eine weitere Forscherin des Teams. Wenn zu viele Gene gleichzeitig transkribiert werden, konkurrieren sie um die begrenzten Ressourcen, sagt sie. In einem Experiment konkurrierten Wiederholungen von ERV-Sequenzen mit Stammzellgenen. „Wir sehen, dass ERV-Wiederholungen eine etwas höhere Affinität haben – sie ziehen die Maschinerie von embryonalen Genen weg und schaffen ein Ungleichgewicht“, sagt Riemenschneider.

RNA-Polymerase und andere notwendige Faktoren, die selektiv an Gene andocken, sammeln sich oft zu Tröpfchen, die viele Proteine ​​enthalten und im Zellkern herumschwimmen – ähnlich wie Öltröpfchen in einem Salatdressing. Diese „Kondensate“ enthalten viele der für das Ablesen von Genen notwendigen Moleküle und werden besonders von bestimmten DNA-Abschnitten angezogen, die die wichtigsten Gene in einer Zelle steuern.

Die ERV-Gene, oder besser gesagt die mit diesen Genen hergestellten RNA-Moleküle, schienen die Kondensate buchstäblich zu entführen. In hochauflösenden mikroskopischen Bildern befanden sie sich oft an denselben Stellen wie die reaktivierten ERV-Gene. Nachdem die virale RNA aus den Zellen entfernt wurde, kehrten die Tröpfchen an ihren ursprünglichen Ort zurück.

Die Auswirkungen der virusähnlichen RNA waren nicht auf die molekulare Ebene beschränkt. Das Forscherteam zeigte an frühen Mausembryonen, dass die Verschiebung der Kondensate zu den ERVs nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung hatte. Stammzellen beispielsweise verloren ihre typische Eigenschaft, sich zu jeder anderen Zelle entwickeln zu können, weil notwendige Gene nicht mehr aktiv waren.

„Es ist ziemlich bemerkenswert, dass nicht-codierende, nicht funktionierende Gene über RNA eine so tiefgreifende Wirkung haben“, sagt der an der Arbeit beteiligte Wissenschaftler Abhishek Sampath Kumar. „Man könnte sich DNA-Schäden oder Viruspartikel vorstellen, wenn man an Retroviren denkt, die sich in das Genom integrieren, aber das ist in diesem Fall nicht der Fall.“

Infolgedessen sagt das Wissenschaftlerteam, dass ihre Entdeckung die Forschung zu endogenen Retroviren in ein neues Licht rückt. „Das Hijacking von Transkriptionskondensaten durch die ERVs und ihre RNA ist ein wichtiger mechanistischer Befund, der bei zukünftigen Studien zu transponierbaren Elementen und ihren epigenetischen Regulatoren berücksichtigt werden sollte“, sagt der Forscher Vahid Asimi, der an der Studie mitgearbeitet hat. „Dies könnte ein zusätzlicher Weg sein, den ERVs nutzen, um zur evolutionären Innovation beizutragen.“

„Die Reaktivierung von ERVs ist eindeutig mit Pathologien verbunden, von Fettleibigkeit über verschiedene Krebsarten bis hin zu neurologischen Erkrankungen wie amyotropher Lateralsklerose und Schizophrenie“, fügt Gruppenleiter Denes Hnisz hinzu. „Hoffentlich trägt unsere Forschung dazu bei, die molekularen Ursachen dieser Erkrankungen aufzuklären.“