Uralte virale DNA im menschlichen Genom schützt vor Infektionen

Virale DNA in menschlichen Genomen, die dort von alten Infektionen eingebettet ist, dient neuen Forschungsergebnissen zufolge als antivirale Mittel, die menschliche Zellen vor bestimmten heutigen Viren schützen.

Die Veröffentlichung „Evolution and Antiviral Activity of a Human Protein of Retroviral Origin“, veröffentlicht am 28. Oktober in Wissenschaftliefert den prinzipiellen Beweis für diesen Effekt.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Fragmente alter viraler DNA – sogenannte endogene Retroviren – im Genom von Mäusen, Hühnern, Katzen und Schafen eine Immunität gegen moderne Viren bieten, die ihren Ursprung außerhalb des Körpers haben, indem sie sie daran hindern, in Wirtszellen einzudringen. Obwohl diese Studie mit menschlichen Zellen in Kultur im Labor durchgeführt wurde, zeigt sie, dass die antivirale Wirkung von endogenen Retroviren wahrscheinlich auch für Menschen besteht.

Die Forschung ist wichtig, da weitere Untersuchungen einen Pool natürlicher antiviraler Proteine ​​aufdecken könnten, die zu Behandlungen ohne Autoimmunnebenwirkungen führen könnten. Die Arbeit offenbart die Möglichkeit eines genomischen Abwehrsystems, das noch nicht charakterisiert wurde, aber ziemlich umfangreich sein könnte.

„Die Ergebnisse zeigen, dass wir im menschlichen Genom über ein Reservoir an Proteinen verfügen, die das Potenzial haben, ein breites Spektrum von Viren zu blockieren“, sagte Cedric Feschotte, Professor für Molekularbiologie und Genetik am College of Agriculture and Life Sciences. John Frank, Ph.D., ehemaliger Doktorand in Feschottes Labor und jetzt Postdoktorand an der Yale University, ist der Erstautor der Studie.

Endogene Retroviren machen etwa 8 % des menschlichen Genoms aus – mindestens das Vierfache der DNA-Menge, aus der die Gene bestehen, die für Proteine ​​kodieren. Retroviren führen ihre RNA in eine Wirtszelle ein, die in DNA umgewandelt und in das Genom des Wirts integriert wird. Die Zelle folgt dann den genetischen Anweisungen und produziert mehr Viren.

Auf diese Weise entführt das Virus die Transkriptionsmaschinerie der Zelle, um sich selbst zu replizieren. Typischerweise infizieren Retroviren Zellen, die nicht von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden, aber einige infizieren Keimzellen, wie z Wirtsgenom.

Damit Retroviren in eine Zelle eindringen können, bindet ein virales Hüllprotein an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche, ähnlich wie ein Schlüssel in ein Schloss. Die Hülle ist auch als Spike-Protein für bestimmte Viren wie SARS-CoV-2 bekannt.

In der Studie verwendeten Frank, Feschotte und Kollegen Computergenomik, um das menschliche Genom zu scannen und alle potenziellen retroviralen Hüllprotein-codierenden Sequenzen zu katalogisieren, die möglicherweise die Rezeptorbindungsaktivität beibehalten haben. Dann führten sie weitere Tests durch, um festzustellen, welche dieser Gene aktiv waren – das heißt, sie exprimierten retrovirale Hüllgenprodukte in bestimmten menschlichen Zelltypen.

„Wir haben eindeutige Beweise für die Expression gefunden“, sagte Feschotte, „und viele von ihnen werden im frühen Embryo und in Keimzellen exprimiert, und eine Untergruppe wird bei der Infektion in Immunzellen exprimiert.“

Nachdem die Forscher antivirale Hüllproteine ​​identifiziert hatten, die in verschiedenen Zusammenhängen exprimiert wurden, konzentrierten sie sich auf eines, Suppressyn, da bekannt war, dass es an einen Rezeptor namens ASCT2 bindet, den zellulären Eintrittspunkt für eine vielfältige Gruppe von Viren, die als Typ-D-Retroviren bezeichnet werden. Suppressyn zeigte ein hohes Expressionsniveau in der Plazenta und in der sehr frühen menschlichen Embryonalentwicklung.

Anschließend führten sie Experimente in menschlichen plazentaähnlichen Zellen durch, da die Plazenta ein häufiges Ziel für Viren ist.

Die Zellen wurden einem Typ-D-Retrovirus namens RD114 ausgesetzt, von dem bekannt ist, dass es auf natürliche Weise Katzenarten wie Hauskatzen infiziert. Während andere menschliche Zelltypen, die Suppressyn nicht exprimieren, leicht infiziert werden konnten, wurden die plazentaren und embryonalen Stammzellen nicht infiziert. Als die Forscher Plazentazellen von Suppressyn experimentell depletierten, wurden sie anfällig für eine RD114-Infektion; Als Suppressyn in die Zellen zurückgebracht wurde, gewannen sie wieder Widerstand.

Darüber hinaus führten die Forscher umgekehrte Experimente mit einer embryonalen Nierenzelllinie durch, die normalerweise für RD114 anfällig ist. Die Zellen wurden resistent, als die Forscher Suppressyn experimentell in diese Zellen einführten.

Die Studie zeigt, wie ein menschliches Protein retroviralen Ursprungs einen Zellrezeptor blockiert, der den Viruseintritt und die Infektion durch ein breites Spektrum von Retroviren ermöglicht, die in vielen nichtmenschlichen Arten zirkulieren. Auf diese Weise, sagte Feschotte, bieten alte Retroviren, die in das menschliche Genom integriert sind, einen Mechanismus zum Schutz des sich entwickelnden Embryos vor einer Infektion durch verwandte Viren.

Zukünftige Arbeiten werden die antivirale Aktivität anderer von Hüllen abgeleiteter Proteine ​​untersuchen, die im menschlichen Genom kodiert sind, sagte er.

Zu den Co-Autoren gehören Carolyn Coyne, eine Virologin an der School of Medicine der Duke University, und Jose Garcia-Perez, ein Molekularbiologe an der Universität Granada, Spanien.