Krebsmedikament könnte möglicherweise gegen Malaria eingesetzt werden

Ein Krebsmedikament, das sich derzeit in klinischen Studien befindet, hat das Potenzial gezeigt, vor Malaria zu schützen, sie zu heilen und ihre Übertragung zu verhindern. Die bahnbrechende Entdeckung eines internationalen Teams, zu dem auch Forscher der Penn State gehören, bietet neue Hoffnung gegen eine Krankheit, die jährlich über eine halbe Million Menschen tötet und am schwersten Kinder unter fünf Jahren, schwangere Frauen und Patienten mit HIV betrifft.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Forschern der University of Cape Town (UCT) veröffentlichte seine Ergebnisse in einem neuen Artikel, der am 19. Oktober in der Zeitschrift erscheint Wissenschaft Translationale Medizin.

„Unterbrechungen bei Malaria-Impfungen, -Behandlung und -Versorgung während der COVID-19-Pandemie, kombiniert mit zunehmenden Berichten über Resistenzen gegen Artemisinin-basierte Kombinationstherapien der ersten Wahl, haben weltweit zu einer Zunahme von Malariafällen und Todesfällen geführt“, sagte Manuel Llinás, ausgezeichnet Professor für Biochemie und Molekularbiologie und Chemie an der Penn State.

„Die Identifizierung neuer Wege zur Behandlung der Krankheit ist für die Malariakontrolle von entscheidender Bedeutung. Ideale Behandlungen würden anders wirken als aktuelle Medikamente an vorderster Front, um die aktuelle Arzneimittelresistenz zu umgehen und auf mehrere Ziele oder Stadien des Lebenszyklus des Parasiten einzuwirken, um zukünftige Resistenzen zu verlangsamen .“

Das Forschungsteam untersuchte, ob Sapanisertib, ein Medikament, das sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung verschiedener Krebsarten, darunter Brustkrebs, Endometriumkrebs, Glioblastom, Nierenzellkarzinom und Schilddrüsenkrebs, befindet, zur Behandlung von Malaria eingesetzt werden könnte.

Sie fanden heraus, dass Sapanisertib das Potenzial hat, die Malariaübertragung zu schützen, zu heilen und zu blockieren, indem es den Malariaparasiten in mehreren Phasen seines Lebenszyklus in seinem menschlichen Wirt abtötet. Dies schließt ein, wenn sich der Parasit in der Leber befindet, wo er zuerst wächst und sich vermehrt; wenn es sich in den roten Blutkörperchen des Wirts befindet, wo klinische Symptome beobachtet werden; und wenn es sich innerhalb der roten Blutkörperchen des Wirts sexuell teilt, um die übertragbaren Formen des Parasiten zu produzieren. Die übertragbare Form wird typischerweise von der weiblichen Anopheles-Mücke während einer Blutmahlzeit aufgenommen und während nachfolgender Blutmahlzeiten weitergegeben, um eine andere Person zu infizieren, sodass das Abtöten des Parasiten auch nachfolgende Infektionen verhindern sollte.

Die Forscher stellten auch den Mechanismus fest, durch den Sapanisertib den menschlichen Malariaparasiten tötet, und fanden heraus, dass das Medikament mehrere Proteine, sogenannte Kinasen, im Malariaparasiten hemmt.

Die mehrstufige Aktivität von Sapanisertib und seine Wirksamkeit gegen Malaria, gepaart mit einer starken Hemmung mehrerer Proteinziele – darunter mindestens zwei, die sich bereits als anfällige Ziele für chemotherapeutische Interventionen erwiesen haben – werden weitere Forschungen untermauern, um das Potenzial einer Wiederverwendung von Sapanisertib zur Behandlung von Malaria zu bewerten.

Umnutzung bestehender Medikamente

Das Forschungsteam nutzte einen Ansatz, der als „Drug Repurposing“ bekannt ist und darauf abzielt, neue Verwendungen für ein vorhandenes Medikament zu finden, das von einer Zulassungsbehörde in einem Krankheitsbereich für eine andere Krankheit zugelassen wurde. Dieser Ansatz wird verwendet, um Herausforderungen bei der Entdeckung und Entwicklung eines neuen Medikaments von Grund auf zu umgehen, was ein langwieriger und teurer Prozess ist, der oft mit geringen Erträgen in Bezug auf die Anzahl der Medikamente, die es schließlich auf den Markt schaffen, verbunden ist.

„Das Problem verstärkt sich bei vernachlässigten und tropischen Krankheiten wie Malaria, wo die vorhandenen Ressourcen knapp und die finanziellen Erträge gering sind“, sagte Kelly Chibale, Gründerin und Direktorin des UCT Drug Discovery and Development Centre, Neville Isdell Chair in African-centric Drug Discovery und Entwicklung am UCT und Leiter des Forschungsteams. „Der Ansatz zur Umwidmung von Arzneimitteln, bei dem vorhandene Arzneimittel als potenzielle Therapien für andere Krankheiten untersucht werden, verkürzt den Prozess, da die Kandidaten, in diesem Fall Sapanisertib, in den meisten Fällen mehrere Stadien der klinischen Entwicklung durchlaufen haben und bekannte Expositions- und Sicherheitsprofile aufweisen werden Menschen.“

Während neue Verwendungen für zugelassene Medikamente manchmal zufällig im Rahmen des Ansatzes der Wiederverwendung von Arzneimitteln gefunden wurden, gibt es Strategien, um Medikamente, die für andere Krankheiten verwendet werden können, rational zu identifizieren. In dieser Studie nutzte das Team Medikamente, die über Zielproteine ​​menschlichen Ursprungs wirken, die bei ähnlichen Proteinzielen im Malariaparasiten aktiv sein könnten.

Als Teil des Malaria Drug Accelerator-Projekts verwendete Tarrick Qahash, ein Student, der zum Techniker im Llinás-Labor an der Penn State wurde, auf Massenspektrometrie basierende Metabolomik, um die Reaktion des Parasiten auf eine Vielzahl von Malariamedikamenten zu bestimmen.

„Bei Krebs hemmt Sapanisertib eine Proteinkinase namens mTOR, die eine Vielzahl von zellulären Prozessen reguliert, einschließlich Immunantwort und Autophagie. Bis zu dieser Studie war jedoch unklar, wie es den Malariaparasiten beeinflussen würde“, sagte Llinás.

„Wir verwendeten einen Prozess namens Metabolic Fingerprint Profiling und stellten fest, dass die Reaktion des Parasiten auf Sapanisertib der Hemmung durch andere Proteinkinase-Inhibitoren ähnelte, die wir untersucht hatten. Durch seine Auswirkungen auf den Metabolismus des Parasiten von Hämoglobin – einem Protein, das Sauerstoff durch das Blut transportiert – stellten wir das fest Sapanisertib hemmt hauptsächlich die Kinase namens PfPI4Kβ, aber wir haben auch festgestellt, dass es eine Kinase namens PKG angreifen kann.“

Kinasen wurden wegen ihrer Bedeutung für die Zellfunktion als therapeutische Ziele bei vielen Krankheiten intensiv untersucht. Dies macht sie attraktiv für die Wiederverwendung bei anderen Krankheiten, einschließlich Malaria. Kinase-Targets, die für mehrere Stadien des Lebenszyklus von Malariaparasiten wesentlich sind, wurden tatsächlich bereits identifiziert.

Mögliche Auswirkungen

Diese Studie eröffnet neue Wege für die rationale Entwicklung von Malariamedikamenten, die darauf ausgelegt sind, zwei oder mehr Proteinziele im Malariaparasiten zu hemmen. Dies könnte auch Vorteile für Patienten in einem klinischen Umfeld haben, da es für den Parasiten schwieriger ist, eine Resistenz gegen ein Medikament zu entwickeln, das durch mehrere Mechanismen tötet.

Das Forschungsteam erkennt die potenziellen Sicherheitsbedenken bei der Verwendung eines Krebsmedikaments zur Behandlung von Malaria und arbeitet nun daran, die Treiber der Wirksamkeit von Sapanisertib, die entsprechenden Dosisanforderungen und das therapeutische Fenster für Malaria zu verstehen. Ziel ist es, zu vergleichen, wie sich die vorhergesagte Humandosis von Sapanisertib für Malaria von der maximal tolerierten Dosis unterscheidet, die zur Behandlung von Krebs verwendet wird.

„Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung lokaler und internationaler Forschungspartnerschaften zur Lösung kritischer menschlicher Herausforderungen auf der Grundlage gegenseitiger Interessen und Verantwortung“, sagte Chibale. „Es zeigt, wie Fortschritte in Wissenschaft und Medizin erzielt werden können, wenn Industrie und akademische Einrichtungen Wissen und Expertise teilen.“