Ein einzelnes Protein steuert Alterungssignale effektiver als im Team

Eine neue Studie zeigt, dass das Protein CHIP alleine den Insulinrezeptor effizienter regulieren kann als im gepaarten Zustand. In zellulären Stresssituationen tritt CHIP meist als Homodimer auf – ein Zusammenschluss zweier identischer Proteine ​​– und dient vor allem dem Abbau fehlgefalteter und defekter Proteine. CHIP reinigt also die Zelle. Dazu arbeitet CHIP mit Helferproteinen zusammen, um eine Kette des kleinen Proteins Ubiquitin an fehlgefaltete Proteine ​​anzuheften. Die defekten Proteine ​​werden so von der Zelle erkannt und eliminiert. Darüber hinaus reguliert CHIP auch die Signaltransduktion des Insulinrezeptors. CHIP bindet Ubiquitin an den Rezeptor, um es abzubauen und die Aktivierung lebensverlängernder Genprodukte zu stoppen.

Ein Kölner Forscherteam um Prof. Dr. Thorsten Hoppe hat nun in Experimenten mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans und menschlichen Zellen gezeigt, dass CHIP sich auch mit Ubiquitin markieren kann, das seine Dimerbildung verhindert. Das CHIP-Monomer ist bei der Regulierung der Insulinsignalisierung effizienter als das CHIP-Dimer. Die Studie des Exzellenzclusters für zelluläre Stressreaktionen bei altersbedingten Erkrankungen (CECAD) der Universität zu Köln wurde in veröffentlicht Molekulare Zelle unter dem Titel „A Dimer-Monomer Switch Controls CHIP-Dependent Substrate Ubiquitylation and Processing“.

„Ob CHIP alleine oder als Paar wirkt, hängt vom Zustand der Zelle ab. Unter Stress gibt es zu viele fehlgefaltete Proteine ​​sowie die Helferproteine, die an CHIP binden und die Autoubiquitylierung, die Selbstmarkierung mit Ubiquitin, verhindern.“ sagte Vishnu Balaji, Erstautor der Studie.

„Nachdem CHIP die defekten Proteine ​​erfolgreich entfernt hat, kann es auch die Helferproteine ​​für den Abbau markieren. Dadurch kann sich CHIP ubiquitylieren und wieder als Monomer fungieren“, erklärte er. Damit der Körper reibungslos funktioniert, muss also ein Gleichgewicht zwischen den monomeren und dimeren Zuständen von CHIP bestehen.

„Interessant ist, dass das Monomer-Dimer-Gleichgewicht von CHIP bei neurodegenerativen Erkrankungen gestört zu sein scheint“, sagt Thorsten Hoppe. „Bei spinozerebellären Ataxien zum Beispiel sind verschiedene Stellen von CHIP mutiert, und es fungiert überwiegend als Dimer. Hier wäre eine Verschiebung hin zu mehr Monomeren ein möglicher therapeutischer Ansatz.“

Im nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler herausfinden, ob es noch weitere Proteine ​​oder Rezeptoren gibt, an die das CHIP-Monomer bindet und so deren Funktion reguliert. Die Forscher interessieren sich auch dafür, in welchen Geweben und Organen und bei welchen Krankheiten CHIP-Monomere oder -Dimere vermehrt vorkommen, um künftig gezieltere Therapien entwickeln zu können.