Forscher identifizieren einen potenziellen Weg gegen erbliche neurologische Erkrankungen

Wissenschaftler der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York, des National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) und anderswo haben die Auswirkungen mehrerer lebensbedrohlicher erblicher neurodegenerativer Erkrankungen, die als lysosomale Speicherstörungen (LSDs) bezeichnet werden, in Patientenzellen und umgekehrt Mäuse.

Das Team unter der Leitung von Yiannis Ioannou, Ph.D. vom Mount Sinai, und dem Translationswissenschaftler Juan Marugan, Ph.D., am NCATS, Teil der National Institutes of Health, stellte die ordnungsgemäße Funktion sowohl der Mitochondrien als auch der Lysosomen mithilfe von Roman wieder her Verbindungen, die sie identifizierten und die die Aktivität von TRAP1 erhöhten. Dieses Protein hilft den Mitochondrien, die in den Zellen Energie produzieren, richtig zu funktionieren. Die Ergebnisse wurden kürzlich in gemeldet iWissenschaft.

Dr. Ioannou ist Professor für Genetik und Genomik an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai.

LSDs sind durch genetische Defekte gekennzeichnet, die verhindern, dass die Lysosomen der Zelle Fette, Zucker und Proteine ​​abbauen und recyceln, was zu ihrer Ansammlung in Organen, einschließlich Leber und Gehirn, führt. Dies kann zu einer Fehlfunktion in den Mitochondrien führen, was zu weiteren Schäden an diesen Organen führt.

Was wollte die Studie aufdecken?

Forscher suchen seit langem nach Medikamenten, die die Lysosomen beeinflussen könnten, um zu versuchen, lysosomale Speicherkrankheiten zu beeinflussen. Dies ist ein neuer Ansatz für diese Krankheiten. Die Erhöhung der TRAP1-Aktivität förderte die mitochondriale Proteinfaltung und erleichterte das richtige Gleichgewicht der Zelle. Diese erstklassigen Moleküle aktivieren TRAP1 in den Mitochondrien und reduzieren die Einlagerung bei lysosomalen Speicherkrankheiten.

Die Daten zeigen, dass das mitochondriale TRAP1 ein potenzielles neuartiges therapeutisches Ziel für mehrere Erkrankungen ist, die das zentrale Nervensystem betreffen. Die Forscher entdeckten, dass TRAP1 ein „Crosstalk“ zwischen Mitochondrien und Lysosomen initiierte, was ihrer Meinung nach für die Wiederherstellung des inneren Zellgleichgewichts unerlässlich war. Überraschend sei, so die Forscher, dass TRAP1 bei Aktivierung eine Kaskade einleitet, die zur Wiederherstellung der normalen lysosomalen Funktion bei lysosomalen Speicherkrankheiten führt. Der Defekt, der jede lysosomale Krankheit verursacht, ist immer noch vorhanden, aber dieses Übersprechen umgeht den genetischen Defekt.

Das Team zeigte, dass eine Erhöhung der Aktivität von TRAP1 in Zellen von Menschen mit der Niemann-Pick-Krankheit Typ C1, einer Art von LSD, die Lipidspeicherstörung korrigieren und den normalen Cholesterinspiegel wiederherstellen könnte. Darüber hinaus korrigierte die zunehmende TRAP1-Aktivität in Patientenzellen von anderen LSDs wie Fabry-, Farber- und Wolman-Erkrankungen auch ihre jeweilige Lipidspeicherung. (Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 ist eine seltene Erbkrankheit, die die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigt, Fett in den Zellen zu verstoffwechseln.)

Dr. Ioannou und seine Kollegen entwickelten einen Test, um die Wirkung von Verbindungen auf die Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 zu messen. Sie taten sich mit Dr. Marugan und NCATS-Wissenschaftlern zusammen, die den Test mit den Hochdurchsatz-Screening-Einrichtungen von NCATS verwendeten, um schnell Tausende von Verbindungen zu sichten.

Sie entdeckten, dass Verbindungen, die TRAP1 aktivierten, die Mitochondrien wieder richtig funktionieren ließen und die Recyclingfähigkeit der Lysosomen wieder in Gang brachten, was dazu beitrug, Fette in den Lysosomen und Zellen zu reduzieren. Die am besten wirkenden Verbindungen verbesserten die Forscher chemisch und testeten sie weiter.

Die Forscher schlagen vor, dass die Ergebnisse Auswirkungen auf andere neurodegenerative Erkrankungen haben könnten, die ähnliche Ursachen haben, wie Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose und Alzheimer.

Die Wissenschaftler würden gerne mehr darüber verstehen, wie die Verbindungen Eigenschaften der lysosomalen Speicherkrankheiten umkehren können, was bei der Entwicklung potenzieller medikamentöser Behandlungen von entscheidender Bedeutung sein wird. Sie planen auch, diese Verbindungen weiter zu verfeinern und ihre Wirkung in verschiedenen Modellen zu untersuchen, einschließlich ihrer Fähigkeit, häufigere neurologische Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson zu beeinflussen.