Analyse des Potenzials von AlphaFold in der Arzneimittelforschung

In den letzten Jahrzehnten wurden nur sehr wenige neue Antibiotika entwickelt, vor allem, weil die aktuellen Methoden zum Screenen potenzieller Medikamente unerschwinglich teuer und zeitaufwändig sind. Eine vielversprechende neue Strategie ist die Verwendung von Computermodellen, die eine potenziell schnellere und kostengünstigere Möglichkeit bieten, neue Medikamente zu identifizieren.

Eine neue Studie des MIT zeigt das Potenzial und die Grenzen eines solchen Computeransatzes auf. Anhand von Proteinstrukturen, die von einem Programm für künstliche Intelligenz namens AlphaFold generiert wurden, untersuchten die Forscher, ob vorhandene Modelle die Wechselwirkungen zwischen bakteriellen Proteinen und antibakteriellen Verbindungen genau vorhersagen können. Wenn dies der Fall ist, könnten Forscher damit beginnen, diese Art der Modellierung zu verwenden, um groß angelegte Screenings nach neuen Verbindungen durchzuführen, die auf zuvor nicht zielgerichtete Proteine ​​abzielen. Dies würde die Entwicklung von Antibiotika mit beispiellosen Wirkmechanismen ermöglichen, eine Aufgabe, die für die Bewältigung der Antibiotikaresistenzkrise unerlässlich ist.

Die Forscher unter der Leitung von James Collins, dem Termeer-Professor für Medizintechnik und Wissenschaft am MIT-Institut für Medizintechnik und Wissenschaft (IMES) und der Abteilung für Biotechnik, stellten jedoch fest, dass diese bestehenden Modelle für diesen Zweck nicht gut geeignet waren. Tatsächlich funktionierten ihre Vorhersagen kaum besser als der Zufall.

„Durchbrüche wie AlphaFold erweitern die Möglichkeiten für In-silico-Medikamentenforschung, aber diese Entwicklungen müssen mit zusätzlichen Fortschritten in anderen Aspekten der Modellierung gekoppelt werden, die Teil der Arzneimittelforschung sind“, sagt Collins. „Unsere Studie spricht sowohl die aktuellen Fähigkeiten als auch die aktuellen Einschränkungen von Computerplattformen für die Arzneimittelforschung an.“

In ihrer neuen Studie konnten die Forscher die Leistung dieser Art von Modellen, bekannt als molekulare Docking-Simulationen, verbessern, indem sie Techniken des maschinellen Lernens anwendeten, um die Ergebnisse zu verfeinern. Um die von AlphaFold bereitgestellten Proteinstrukturen voll auszuschöpfen, sind jedoch weitere Verbesserungen erforderlich, sagen die Forscher.

Collins ist der leitende Autor der Studie, die heute in der Zeitschrift erscheint Molekulare Systembiologie. Die MIT-Postdocs Felix Wong und Aarti Krishnan sind die Hauptautoren des Papiers.

Molekulare Wechselwirkungen

Die neue Studie ist Teil eines kürzlich von Collins Labor gestarteten Projekts namens Antibiotics-AI Project, das das Ziel hat, mithilfe künstlicher Intelligenz neue Antibiotika zu entdecken und zu entwickeln.

AlphaFold, eine von DeepMind und Google entwickelte KI-Software, hat Proteinstrukturen anhand ihrer Aminosäuresequenzen genau vorhergesagt. Diese Technologie hat bei Forschern, die nach neuen Antibiotika suchen, Aufsehen erregt, die hoffen, dass sie die AlphaFold-Strukturen verwenden könnten, um Medikamente zu finden, die an spezifische bakterielle Proteine ​​binden.

Um die Durchführbarkeit dieser Strategie zu testen, beschlossen Collins und seine Studenten, die Wechselwirkungen von 296 essentiellen Proteinen aus E. coli mit 218 antibakteriellen Verbindungen, einschließlich Antibiotika wie Tetracyclinen, zu untersuchen.

Die Forscher analysierten, wie diese Verbindungen mit E. coli-Proteinen interagieren, indem sie molekulare Docking-Simulationen verwendeten, die vorhersagen, wie stark zwei Moleküle auf der Grundlage ihrer Formen und physikalischen Eigenschaften aneinander binden werden.

Diese Art der Simulation wurde erfolgreich in Studien eingesetzt, in denen eine große Anzahl von Verbindungen gegen ein einzelnes Zielprotein gescreent wurde, um Verbindungen zu identifizieren, die am besten binden. Aber in diesem Fall, in dem die Forscher versuchten, viele Verbindungen gegen viele potenzielle Ziele zu screenen, erwiesen sich die Vorhersagen als viel ungenauer.

Durch den Vergleich der vom Modell erstellten Vorhersagen mit den tatsächlichen Wechselwirkungen für 12 essentielle Proteine, die aus Laborexperimenten gewonnen wurden, stellten die Forscher fest, dass das Modell falsch-positive Raten aufwies, die den wahren-Positiv-Raten ähnlich waren. Das deutet darauf hin, dass das Modell nicht in der Lage war, echte Wechselwirkungen zwischen bestehenden Medikamenten und ihren Zielen konsistent zu identifizieren.

Mit einer Messung, die häufig zur Bewertung von Rechenmodellen verwendet wird, bekannt als auROC, stellten die Forscher auch eine schlechte Leistung fest. „Unter Verwendung dieser standardmäßigen molekularen Docking-Simulationen haben wir einen auROC-Wert von etwa 0,5 erhalten, was im Grunde besagt, dass Sie nicht besser abschneiden, als wenn Sie zufällig raten würden“, sagt Collins.

Die Forscher fanden ähnliche Ergebnisse, als sie diesen Modellierungsansatz mit experimentell bestimmten Proteinstrukturen anstelle der von AlphaFold vorhergesagten Strukturen verwendeten.

„AlphaFold scheint ungefähr genauso gut zu funktionieren wie experimentell bestimmte Strukturen, aber wir müssen mit molekularen Docking-Modellen besser arbeiten, wenn wir AlphaFold effektiv und umfassend in der Arzneimittelforschung einsetzen wollen“, sagt Collins.

Bessere Vorhersagen

Ein möglicher Grund für die schlechte Leistung des Modells ist, dass die in das Modell eingespeisten Proteinstrukturen statisch sind, während Proteine ​​in biologischen Systemen flexibel sind und häufig ihre Konfiguration ändern.

Um die Erfolgsrate ihres Modellierungsansatzes zu verbessern, ließen die Forscher die Vorhersagen durch vier zusätzliche Modelle für maschinelles Lernen laufen. Diese Modelle werden auf Daten trainiert, die beschreiben, wie Proteine ​​und andere Moleküle miteinander interagieren, wodurch sie mehr Informationen in die Vorhersagen einbeziehen können.

„Die Modelle für maschinelles Lernen lernen nicht nur die Formen, sondern auch chemische und physikalische Eigenschaften der bekannten Wechselwirkungen und verwenden diese Informationen dann, um die Docking-Vorhersagen neu zu bewerten“, sagt Wong. „Wir haben festgestellt, dass Sie ein höheres Verhältnis von True Positives zu False Positives erhalten, wenn Sie die Interaktionen mit diesen zusätzlichen Modellen filtern würden.“

Allerdings sind noch weitere Verbesserungen erforderlich, bevor diese Art der Modellierung zur erfolgreichen Identifizierung neuer Medikamente eingesetzt werden kann, sagen die Forscher. Eine Möglichkeit wäre, die Modelle mit mehr Daten zu trainieren, einschließlich der biophysikalischen und biochemischen Eigenschaften von Proteinen und ihrer unterschiedlichen Konformationen und wie diese Merkmale ihre Bindung mit potenziellen Wirkstoffen beeinflussen.

Mit weiteren Fortschritten könnten Wissenschaftler die Kraft von KI-generierten Proteinstrukturen nutzen, um nicht nur neue Antibiotika, sondern auch Medikamente zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Krebs, zu entdecken, sagt Collins. „Wir sind optimistisch, dass diese Techniken mit Verbesserungen der Modellierungsansätze und der Erweiterung der Rechenleistung in der Arzneimittelforschung immer wichtiger werden“, sagt er. „Wir haben jedoch noch einen langen Weg vor uns, um das volle Potenzial der In-silico-Arzneimittelforschung auszuschöpfen.“