3D-Strukturbestimmung des „Tors“ zur Leber

Obwohl es ein wesentliches Tor zur Leber ist, war NTCP bis jetzt nicht gut beschrieben worden. Na+-Taurocholat Co-Transporting Polypeptid (NTCP) ist ein Protein, das ausschließlich in der Membran von Leberzellen lokalisiert ist und das Recycling von Gallensäuremolekülen ermöglicht. Es ist auch der zelluläre Rezeptor der humanen Hepatitis-B- und -D-Viren (HBV/HDV). Ein besseres Verständnis von NTCP könnte die Entwicklung von Behandlungen ermöglichen, die speziell für die Leber und zur Bekämpfung von HBV- und HDV-Infektionen entwickelt wurden.

NTCP ist ein schwer zu untersuchendes Protein. Es wiegt nur 38 Kilodalton (kDa), während die Kryo-Elektronenmikroskopie, die zur Untersuchung dieser Art von Molekülen verwendete Technologie, nur für Moleküle mit einem Gewicht von mehr als 50 kDa funktioniert. Die Herausforderung bestand also darin, es zu „vergrößern“ und zu stabilisieren.

Zu diesem Zweck entwickelten und testeten Teams aus französischen und belgischen Labors eine Sammlung von Antikörperfragmenten, die auf NTCP abzielen. Die 3D-Strukturen der resultierenden Komplexe wurden unter Verwendung von Kryo-Elektronenmikroskopie bestimmt, und verschiedene Antikörperfragmente wurden stabilisiert und zeigten mehrere Formen von NTCP.

Das Forscherteam konnte zwei wesentliche NTCP-Konformationen beschreiben: eine, in der das Protein eine große Membranpore für Gallensalze öffnet, an die HBV und HDV binden können, und eine zweite, „geschlossene“ Konformation, die die Erkennung durch die Viren verhindert.

Die erste, „offene“ Konformation ist sehr überraschend, da kein anderer bekannter molekularer Transporter eine so „weite offene“ Pore bildet. Die zweite Konformation wiederum könnte helfen, antivirale Moleküle zu finden, die eine HBV- und HDV-Infektion verhindern. Das Forschungsteam beabsichtigt, seine Arbeit fortzusetzen, um die Funktionsweise von NTCP vollständig aufzuklären.

Die Ergebnisse erscheinen in Natur.